欧盟GMP附录1下吹灌封（BFS）工艺活性环境监测的合规要求与实施

EU GMP AnneX1: Manufacture ofsterile Medicinal Products

8.107 Due to the generation ofparticles from polymer extruslon and cutting during operation, and the restrictive size of critica fiing zones of Bfsequipment, in operation monltoring of total partide for Bfs equipment is not expected, However, data should be avalable to demonstrate that the designof the equipment ensures that critical zones ofthe filling process environment would meet grade A conditions in operation.

由于在操作过程中聚合物挤出和切割会产生颗粒，以及 BFS 设备关键灌装区域的空间限制，预期不会对 BFS 设备的总粒子进行动态监测。但是应提供数据来证明设备的设计可确保灌装环境的关键区域在动态下满足A级条件。

8.108 Viable environmental monitoring of Bfs processes shouldbe risk based, and desikned in accordance with section 9 ofthis Amnex.In operalon vlablemonitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment asembly, For rotary-type Bfs equipment, it isacknowledged that monitoring of the critical filling zone may not be possible.

BFS工艺的活性粒子环境监测应基于风险，并根据本附录第九章进行设计。应在关键操作的全过程中(包括设备组装)进行活性粒子的监测。对于旋转式BFS设备，众所周知，可能无法监测到关键灌装区。

8.109 The environmental control and monitoring programme should take into consideration the moving parts and complex airlow paths generated by theBFs process and the efect of the high heat outputs of the process, (e.g.through the use of airow visualization studies and/or other equivalent studles).

Environmental monitoring programmes should also conslder factors such as alr-flter confguration, air-flter integrity, cooling systems integrity (seeparagraph 6.21),equipment design and qualification.

环境控制与监测程序应考虑BFS在生产过程中产生的运动部件与复杂的气流路径以及工艺的高热量输出的影响，(例如:通过使用气流可视化研究和/或其他等效研究)。环境监测程序还应考虑诸如空气过滤器配置，冷却系统完整性(参见第 6.21 节)、设备设计与确认等因素。

针对BFS（吹灌封）工艺的环境监测，企业需结合其特殊工艺特性（如运动部件、复杂气流、高热输出、颗粒产生等）以及法规要求（如EU GMP Annex 1），重点落实以下具体工作：

PART.1

气流与热力学影响的评估与验证‌

‌气流可视化研究‌：

通过烟雾试验或计算流体动力学（CFD）模拟，分析BFS设备运行时的气流模式，确认关键灌装区域（A级区）的气流单向性、流速（通常≥0.45 m/s）及对颗粒/污染物的有效控制能力。

‌重点关注‌：运动部件（如模具、切割装置）对气流的干扰、高热输出区域（如挤出模头）的热对流影响。

‌输出成果‌：形成可视化报告，明确气流死角或湍流区域，并制定优化措施（如调整送风布局）。

‌热力学分析‌：

评估工艺热量对洁净室温湿度及气流稳定性的影响，验证冷却系统（如冷水机组、局部排风）的效能，确保关键区域环境参数符合A级要求（如温度≤24℃、湿度≤50% RH）。

PART.2

设备设计与确认

设备布局与密闭性验证‌：

确认BFS设备设计符合隔离技术原则（如RABS或隔离器），减少人员干预对关键区域的影响。

验证设备外壳的完整性（如密封条、防护罩）能否有效阻隔外部污染，尤其是切割和挤出工位的颗粒扩散。

‌空气过滤系统验证‌：

HEPA过滤器配置需符合A级层流要求（ISO 5级），定期进行泄漏测试（如PAO/DOP法）和风速均匀性测试。

评估回风系统的过滤效率（如预过滤器设置），防止颗粒再循环。

PART.3

动态环境验证与监测豁免管理

‌A级条件动态模拟验证‌：

在最大生产负荷下（如设备全速运行、人员模拟操作），通过粒子计数器监测关键区域（灌装点、模具开口处）的悬浮粒子（≥0.5μm和≥5μm），证明动态下仍满足A级标准（≥0.5μm粒子≤3520个/m³）。

‌替代监测方案‌：若因空间限制无法直接监测，需通过工艺模拟（培养基灌装）或间接数据（如气流研究、设备密封性报告）证明污染控制有效性。

‌豁免动态总粒子监测的合理性文件‌：

提供设备设计文件、气流研究数据及历史环境监测数据，论证总粒子动态监测不可行性，并获得监管机构认可。

PART.4

活性粒子（微生物）监测的精准实施‌

‌基于风险的监测计划‌：

‌监测点选择‌：优先覆盖高风险区域（模具开口、产品暴露位点）、人员操作路径及设备组装区域。

‌频率与时机‌：在设备组装、生产启动、连续运行及停机阶段均需采样，尤其是模具更换等高风险操作。

‌旋转式BFS设备的特殊要求‌：

采用远程采样技术（如无菌软管连接采样头）或间接监测（如相邻区域监测+趋势分析）。

验证采样方法的代表性（如模拟微生物截留效率）。

PART.5

冷却系统与颗粒控制‌

‌冷却系统完整性维护（第6.21节）‌：

定期检查冷却管道密封性，防止冷凝水泄漏导致微生物滋生。

验证冷却系统对关键区域温湿度的控制能力（如波动范围≤±1℃）。

‌颗粒产生控制措施‌：

安装局部排风装置（如吸尘罩）捕获切割和挤出产生的聚合物颗粒。

监测非关键区域的悬浮粒子趋势，作为早期预警指标。

PART.6

文件化与持续改进

‌综合风险评估报告‌：

整合气流研究、设备确认、环境监测数据，形成风险控制策略文件，明确关键控制点（如设备密封性、人员操作规范）。

‌周期性再验证‌：

每年或重大变更后重复气流可视化及动态环境验证。

定期审核监测数据趋势，调整采样计划（如增加监测点或频率）

PART.7

人员培训与操作规范

‌针对性培训内容‌：

设备组装与拆卸的无菌操作程序（如模具清洁与灭菌）。

异常情况处理（如设备过热导致气流紊乱时的应急措施）。

‌行为规范‌：

限制人员进入关键区域，操作时避免遮挡层流或产生湍流。

‌总结‌

企业需通过‌“设计控制（设备与气流优化）→动态验证→风险监测→持续改进”‌的闭环管理，确保BFS工艺环境监测既符合法规豁免要求，又能实质保障无菌生产的质量目标。核心是依赖科学数据（而非单纯依赖监测）证明污染控制的有效性，同时通过主动的工程控制降低风险。

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