上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
脂质纳米颗粒（LNP）在靶向肝，以及脾脏和肺部等主要器官方面已取得成功，但穿越血脑屏障（BBB）仍是一项重大挑战。有效的大脑靶向递送系统对于推进神经疾病基因治疗至关重要，但目前仍受限于低运输效率和核酸稳定性差的问题。
2025年3月10日，西南大学药学院李翀教授团队与 澳门科技大学姜志宏教授团队合作，在 Nature 子刊Nature Communications上发表了题为 ： Berberine-inspired ionizable lipid for self-structure stabilization and brain targeting delivery of nucleic acid therapeutics 的研究论文 【1】 。
该研究报告了一种基于小檗碱四氢异喹啉结构的可电离脂质库，旨在通过多巴胺 D3 受体（D3R）介导的内吞作用提高穿越血脑屏障（BBB）的能力。在此基础上开发的新型脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，能够增强脑部摄取、提高核酸稳定性以及固有的神经保护特性带来的极低免疫原性，在阿尔茨海默病、胶质瘤和隐球菌性脑膜炎的小鼠模型中显示出治疗潜力。
这种受小檗碱启发的递送系统将精确的受体靶向与核酸稳定化相结合，为大脑靶向治疗提供了一个有前景的新平台。
小分子天然产物不仅在药物开发中作为先导化合物崭露头角，还成为药物递送的促进剂。尽管包括黄酮类、萜类、香豆素类、醌类和甾体类在内的多种天然化合物已被用于药物递送研究，但生物碱类化合物却未得到充分利用，生物碱类化合物的叔胺和季胺结构能与核酸药物产生强有力的相互作用，能增强对生物膜的渗透性。
2024 年 5 月，李翀团队在Nature Communications期刊发表论文【2】，报道了利用长春胺生物碱设计脂质纳米颗粒（LNP）可通过调节脑微血管血流实现有效的大脑精准靶向。
这一策略突显了天然生物碱启发的 LNP 设计的前景，但某些方面仍需进一步优化。例如，仅仅依靠静电相互作用可能不足以充分应对高效核酸药物负载和稳定性的挑战。此外，LNP 中的可电离脂质头部基团可以进行优化，使其对靶细胞表现出更强的亲和力，从而实现高效的靶向作用。
小檗碱（Berberine，BE）是一种重要的异喹啉生物碱，小檗碱及其类似物药根碱、非洲防己碱和巴马汀均属于天然的原小檗碱家族。这些生物碱既具有与核酸结合的能力，又具有多种药理活性，包括抗菌、抗炎、抗氧化和抗肿瘤特性。它们表现出对 DNA 的结合偏好，尤其倾向于胸腺嘧啶-腺嘌呤碱基对（T-A），并通过氢键和 π - π 键堆叠部分嵌入 mRNA 的多聚腺苷酸尾，从而与 mRNA 相互作用，这使得它们在核酸递送方面特别引人关注。此外，原小檗碱与细胞表面受体（尤其是多巴胺 D3 受体）的特异性相互作用，为其靶向递送提供了可能。
多巴胺 D3 受体（D3R）在阿尔茨海默病相关区域（例如海马体和大脑皮层）以及易受脑部感染和肿瘤影响的垂体区域含量丰富，这使得这些原小檗碱型生物碱成为脑靶向药物递送的有前景的候选药物。
在这项最新研究中，研究团队提出了一系列受原小檗碱生物碱结构启发的可电离脂质库，重点关注稳定的四氢小檗碱衍生物，其中A2-B13 是最具潜力的可电离脂质。
研究团队进行了从分子到动物实验的全面验证，揭示了基于第二代基于生物碱的 LNP 的四个关键优势：增强了核酸的负载能力和稳定性；改善了核酸药物的胞内逃逸和细胞内转运；在体内外均证实了优越的大脑靶向能力；保留了原小檗碱生物碱的药理活性，使其与核酸药物具有协同作用。
经过系统筛选，研究团队确定 A2-B13 为先导结构，并优化了其配方组成，摩尔比为A2-B13：DOPC：胆固醇：DMG-PEG2000= 39：30：30：1。从而构建了小檗碱启发的类脂质纳米颗粒（简称BE）。为了优化大脑靶向能力，研究团队开发了一种酸碱对策略，使用有机酸，例如野黄芩苷（Scutellarin，简称ST） 来中和 BE 的正电荷，构建了 BE-ST 系统。BE-ST 系统表现出更好的药代动力学，血浆峰浓度更高，半衰期增加了 1.73 倍。在阿尔茨海默病、胶质瘤和隐球菌性脑膜炎的小鼠模型中，BE-ST 系统递送 siRNA 或小分子药物，显示出治疗潜力。此外，该系统递送 mRNA 时显示更高的转染效率，能够增强 mRNA 的结构稳定性，从而无需进行化学修饰。
总的来说，这种受小檗碱启发的新型 LNP 递送系统将精确的受体靶向与核酸稳定化相结合，可有效地将 siRNA 递送到大脑，并显示出小分子和 mRNA 的递送潜力，为大脑靶向治疗提供了一个有前景的平台。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-48461-4
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