5大亮点，一文了解糖尿病肾病早期诊断与筛查策略

作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 徐一力

一、糖尿病肾脏疾病

临床诊断

符合ADA2020年制定的糖尿病肾病（DM）诊断标准，有明确的DM病史，同时与尿蛋白肾功能变化存在因果关系，并排除其他原发性，继发性肾小球疾病于系统性疾病，符合以下情况之一者，可诊断为DKD。

01

随机尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g或尿白蛋白排泄率（UAER）≥30 mg/24 h，且在3~6个月内重复检查UACR或UAER，3次中有2次达到或超过临界值；排除感染等其他干扰因素。

02

估算肾小球滤过率（eGFR）<60 ml/（min·1.73 m2）达3个月以上。

03

肾活检符合DKD病理改变。

研究发现，DM患者出现白蛋白尿10年后，ESRD的累积发病率为40%，15年后达到61%。因此，推荐以白蛋白尿作为诊断DKD的重要依据。另外，由于24 h尿标本收集不便，而随机点收集UACR相对稳定，标本收集更方便，故大多指南推荐使用随机尿UACR作为主要评价指标。同时，2019年KDIGO专家会议指出随机尿UACR与24 h尿蛋白测量之间一致性差，建议当需要针对蛋白尿的微小变化使用某些高危药物时，可测定24 h尿蛋白量（或24 h尿白蛋白）。其次，个体内的尿白蛋白排泄的变异系数接近40%。多种因素影响尿白蛋白排泄，如24 h内剧烈运动、发热、明显高血糖、明显高血压、感染、充血性心力衰竭、妊娠等均可导致一过性尿白蛋白排泄增高。因此，建议采用全球临床指南或专家共识的推荐意见，3~6个月内复查尿白蛋白，3次结果中至少2次达到或超过临界值，且排除其他影响因素，方可诊断DKD。

病理诊断

DKD诊断目前尚缺乏无创性特异性生物标志物，肾活检是确诊DKD的重要依据。但DM/DKD患者肾活检适应证存在一定争议，目前全球尚无统一标准。研究报道显示，DM合并CKD患者肾活检病理结果中仅6.5%~37.0%为DKD，36.0%~82.9%为非糖尿病肾脏疾病（NDKD），10.7%~27.0%为DKD合并NDKD。由于DKD、NDKD以及DKD合并NDKD患者的治疗及预后有巨大差异。因此，采用肾活检确诊DKD具有重大价值。患者无肾活检禁忌证，有下列情况可考虑肾活检：

01

DM病史<5年出现大量蛋白尿或肾功能不全（A）

02

短期内出现大量蛋白尿或肾病综合征（A）

03

尿沉渣提示“活动性”的肾小球源性血尿（B）

04

不明原因的eGFR快速下降或ACEI/ARB治疗后3个月内eGFR下降超过30%（B）

05

大量蛋白尿但无DR（A）

06

顽固性高血压（C）

07

具有系统性疾病的临床症状、体征或实验室检查（A）

08

如需对DKD进行病理分级或病情评估,可酌情考虑肾活检（B）

DKD肾活检适应证全球尚未形成统一共识。

KDOQI指南提出DM患者出现以下情况时考虑NDKD：

推荐采用目前国际上应用较多的2010年美国肾脏病例协会提出的RPS分级，该分级根据GBM增厚、系膜基质增生、K-W结节形成及肾小球球性硬化4项病理改变将糖尿病肾小球病变分为I~IV级。该分级方法对临床诊治有一定价值。

肾小球病变是DKD最具特征性的病理改变，包括肾小球体积增大、弥漫性肾小球基底膜增厚、系膜增生、Kimmelstiel-wilson结节形成、足细胞密度和/或数量减少及渗出性病变等。推荐使用2010年肾脏病理学会国际专家组制定的DKD肾小球病理分级标准，适用于T1DM和T2DM患者。根据肾脏组织光学显微镜、电子显微镜、免疫荧光染色的改变对肾小球损害进行分级。同时为了评估肾小管间质病变与血管病变，更好地指导临床治疗和判断预后，建议对DKD肾小球病变和间质血管病变进行评分。

二、正常白蛋白尿糖尿病肾脏疾病

DKD临床诊断通常基于尿白蛋白排泄增加和/或eGFR降低，并排除其他原因引起的肾脏损害，然而，临床上相当一部分DM患者仅表现为eGFR降低，而尿白蛋白在正常范围内。为统一认识，建议以NADKD作为此特殊临床类型DKD的名称。符合世界卫生组织（WHO）或美国糖尿病协会（ADA）糖尿病的临床诊断标准，同时排除其他原发性、继发性或系统性疾病，有下列情况可考虑临床诊断为正常白蛋白尿DKD。

01

DM患者6个月内3次肾功能检查,至少2次eGFR<60ml/（min·1.73 m2），并排除急性肾损伤（AKI）及其他原因引起的eGFR降低（B）

02

6个月内至少2次以上尿检正常（UACR＜30 mg/g或UAER＜30 mg/24 h或UAER＜20 μg/min）（B）

03

肾活检符合DKD病理改变（A）

近年来，全球指南提出的DKD诊断标准中指出，DM患者满足UACR≥30 mg/g和（或）eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）条件，可诊断为DKD。因此，当DM患者eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）但尿检正常，并排除AKI及其他原因引起的eGFR降低时，可考虑诊断为NADKD。此外，建议按最新的KDIGO指南增测血清胱抑素C，根据胱抑素C及肌酐-胱抑素C公式计算eGFR。若eGFR<60 ml/（min·1.73 m2），尿白蛋白在正常范围内，病理诊断为DKD，则NADKD诊断确立。

三、糖尿病合并非糖尿病肾脏疾病

T2DKD的发生发展、治疗及预后与NDKD完全不同，因此在诊断DKD之前，首先应明确DM中的肾脏损伤是由DKD还是由NDKD或由DKD合并NDKD所致。目前T2DKD合并NDKD的临床诊断还缺乏特异性的指标和标准，建议如出现下列情况可考虑诊断为DM/DKD合并NDKD，应进一步查明病因。

01

DM患者eGFR短期内迅速下降（B）

02

DM病程中无明显微量蛋白尿，或出现时间很短，或蛋白尿突然急剧增多,或短时间出现肾病综合征（B）

03

尿检提示“活动性”尿沉渣（B）

04

顽固性高血压（C）

05

临床已确诊患者有原发性、继发性肾小球疾病或其他系统性疾病（A）

06

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物治疗3个月内eGFR下降超过30%（B）

07

影像学发现肾脏有结石、囊肿、马蹄肾等结构异常或有肾移植病史（A）

08

肾活检提示存在其他肾脏疾病的病理学改变（A）

09

糖尿病视网膜病变（DR）是DKD诊断的重要依据（B）

10

DR并非诊断T2DM导致的DKD的必备条件（B）

四、糖尿病肾脏疾病分期

01

推荐采用eGFR与UACR联合评估方法对DKD进行临床分期（A）

02

建议酌情采用MogensenT1DKD分期法，对T2DKD进行临床分期（B）

03

推荐有条件的单位尽量开展肾活检，对DKD进行病理分级（A）

2012年KDIG0指南及中华医学会内分泌病学分会专家共识，提出DKD分期，宜采用GA分期法。其中G代表估计eGFR水平，分为 G 1~G 5：

• G 1：eGFR≥90 ml/（min·1.73 m2）

• G 2：eGFR 60~89 ml/（min·1.73 m2）

• G 3：eGFR 30~59 ml/（min·1.73 m2）

• G 4：eGFR 15~29 ml/（min·1.73 m2）

• G 5：eGFR<15 ml/（min·1.73 m2）。

A代表白蛋白尿水平，分为A 1~A 3：

• A 1：UACR<30 mg/g

• A 2：UACR 30~300 mg/g

• A 3：UACR>300 mg/g。

五、糖尿病肾脏疾病的早期筛查

近年来，肾脏病领域学者一直致力于研究DKD早期诊断的生物标志物中，但其临床应用价值仍需进一步研究证实。目前DKD生物标志物包括胰岛素样生长因子结合蛋白家族（IGFBPs），N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NGAL）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、成纤维细胞生长因子（FGF23）、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）等。

代谢组学可实时监测组织、体液中已经发生的小分子代谢产物的变化，从而发现疾病早期敏感生物标志物、疾病判断预后、指导药物开发和疗效评价、药物机制探讨等，近年来已逐渐应用于DKD诊治中。PRIORITY研究是一项多中心、前瞻性、随机对照观察性研究，旨在评估基于尿蛋白质组学的风险分类CKD273评分是否与微量白蛋白尿的发生有关，以及螺内酯是否能阻止微量白蛋白尿的进展，研究发现通过尿液蛋白质组学早期发现糖尿病肾病并随后使用螺内酯干预可延缓DKD进展。

由于DKD发病相关基因位点较少，研究者们逐渐认为表观遗传学可能参与DKD发病过程中。表观遗传修饰可调节肾小球纤维化基因的表达、细胞外基质基因的表达等，从而引起糖尿病肾病的发生与发展。近年来，越来越多的证据表明，非编码RNA（ncRNA），尤其是microRNA（miRNA），还有lncRNA和circRNA，在调节DKD的肾脏炎症、细胞凋亡、自噬、细胞增殖和肾纤维化方面发挥重要作用。也有多项研究显示，DNA甲基化与DKD疾病进展相关，异常DNA甲基化会损害足细胞和肾小管细胞，并加重疾病进展，导致DKD。

细胞外囊泡机体内主要是由细胞分泌并带有相应来源细胞生物遗传信息，目前已有研究证实外泌体不仅作为DKD的相关标志物，还参与DKD的病理生理过程。细胞外囊泡中的miRNA亦被证实可作为早期糖尿病肾病的预测因子。

目前临床常用的影像学检查方法多需使用外源性对比剂，不仅加重肾脏的负担，且无法早期发现肾功能的异常改变。近年来，影像学技术飞速发展，出现了较多新技术，如多模态功能磁共振检查的Dixon脂肪抑制技术、磁共振动脉自旋标记（ASL）、血氧水平依赖（BOLD）成像、扩散张量成像（DTI）等技术，在提供肾脏形态学信息同时还可反映肾脏功能改变，为临床CKD诊断提供了无创且可靠的技术支持。

DKD高发、高危害，早期防治意义重大。目前DKD诊断目前主要依赖ACR和eGFR，必要时肾活检。借助生物标志物与糖尿病肾脏结构和功能的相关研究，为DKD的防治提供了新手段。基于血尿蛋白组学、代谢组学、脂质组学、表观遗传学、细胞外囊泡也均已成为DKD早期筛查和进展监测的新技术。功能多模态核磁共振技术为DKD的早期诊断提供了无创新方法，已在临床有所应用。

总结

01

糖尿病肾病的诊断包括糖尿病肾病，正常白蛋白尿糖尿病肾脏疾病，糖尿病合并非糖尿病肾脏疾病，糖尿病肾病的病理学检查是DKD诊断的“金标准”。肾活检病理要求常规进行光镜、电镜、免疫荧光检查，三者缺一不可。

02

糖尿病肾脏疾病的早期筛查涉及血尿蛋白组学、代谢组学、脂质组学、表观遗传学、细胞外囊泡、功能多模态核磁共振技术等。

作者简介

徐一力

医学博士 讲师

• 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肾脏内科 主治医师

• 擅长肾小球疾病的诊治，重点开展B细胞靶向治疗肾小球疾病的研究

• 以第一/通讯作者发表中英文医学临床研究论文10余篇，其中SCI论文7篇

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