Nature：一种新型减肥药，或媲美GLP-1药物

3月5日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自斯坦福大学医学院的一个研究团队利用人工智能（AI）发现了一种天然存在的肽分子，该分子在抑制食欲和减轻体重方面与司美格鲁肽（semaglutide）类似。在动物中开展的研究还表明，该分子没有产生恶心、便秘和明显的肌肉损失等副作用。

来源：Nature

研究显示，新发现的分子BRP似乎为减肥提供了一种更具靶向性的疗法。

“司美格鲁肽靶向的受体存在于大脑中，也存在于肠道、胰腺和其它组织中。这就是为什么司美格鲁肽具有广泛的影响，包括减缓食物通过消化道的速度和降低血糖水平。相比之下，BRP似乎只作用于控制食欲和新陈代谢的下丘脑。”领导该研究的Katrin Svensson博士解释道。

具体来看，这项研究是通过利用AI技术筛选一种叫做激素原（prohormones）的蛋白完成的。激素原是一种生物惰性分子，当它们被其他蛋白质切割成更小的肽片段时，就会变得活跃起来；这些多肽中的一些然后作为激素调节复杂的生物过程，包括大脑和其他器官的能量代谢。

每个激素原可以以多种方式被“分割”，以产生功能性的肽“子代”。然而，用传统的蛋白分离方法，很难从大量的天然“副产品”中挑选出有活性的肽激素。

在这项研究中，科学家们把重点放在了激素原转化酶1/3（prohormone convertase 1/3，PCSK1/3）上，该酶在特定的氨基酸序列上分离激素原，且已知与人类肥胖有关。它的其中一种肽产物就是胰高血糖素样肽1（GLP-1），GLP-1能调节食欲和血糖水平。司美格鲁肽通过模仿GLP-1在体内的作用而起作用。

为了鉴定出其它参与能量代谢的肽，Svensson博士团队应用了AI技术。他们设计了一种算法，并将其命名为Peptide Predictor，以鉴定所有20,000个人类蛋白质编码基因中典型的激素原转化酶切割位点。

然后他们把注意力集中在编码细胞外分泌蛋白（激素的一个关键特征），且有四个或更多可能的切割位点的基因上。这样做将搜索范围缩小到373个激素原。

Peptide Predictor预测，激素原转化酶1/3将从373个蛋白中产生2683个独特的肽。接着，研究团队专注于可能在大脑中具有生物活性的序列。他们筛选了包括GLP-1在内的100种多肽，以检测这些分子激活实验室培养的神经细胞的能力。

BRINP2和BRP预测的AlphaFold结构（来源：Nature）

正如预期的那样，GLP-1对神经元细胞有强大的作用，使其活性比对照细胞增加了三倍。但是一种仅由12个氨基酸组成的小肽使神经元细胞的活性比对照组提高了10倍。基于其母体激素原BRINP2 （BPM/retinoic acid inducible neural specific 2），研究人员将这个小肽命名为BRP(BRINP2-related-peptide)。

BRP降低小鼠和迷你猪的食物摄入量（来源：Nature）

当研究人员在瘦小鼠和迷你猪身上测试BRP的效果时，他们发现在喂食前肌肉注射BRP，在接下来的一个小时内，两种动物模型的食物摄入量都减少了50%。

每天注射BRP的肥胖小鼠在14天内平均减重3克——几乎完全是由于脂肪的减少——而对照组动物在同一时期增加了3克左右。小鼠还表现出改善的葡萄糖水平和胰岛素耐受性。

BRP逆转肥胖（来源：Nature）

对小鼠和猪的行为研究发现，接受BRP治疗的动物在运动、饮水、焦虑样行为及粪便产生方面没有差异。对生理和脑活动的进一步研究表明，BRP激活的代谢和神经元通路与GLP-1或司美格鲁肽激活的通路不同。BRP给药触发中枢FOS激活，独立于瘦素（leptin）、GLP-1受体（GLP-1R）和黑素皮质素4受体（MC4R）。

研究人员希望鉴定出结合BRP的细胞表面受体，并进一步剖析其作用途径。他们还在研究如何使这种肽的作用在体内持续更长时间，以便在这种肽被证明对调节人体体重有效的情况下制定更方便的给药方案。

Svensson博士已经与人联合创办了一家公司，打算在不久的将来对BRP进行人体临床试验。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-025-08683-y

[2]https://med.stanford.edu/news/all-news/2025/03/ozempic-rival.html

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