Nature Plants | 俞皓团队揭示m6A修饰调控基因转录和组蛋白修饰的新机制

N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine,m6A）作为mRNA中丰度最高的内部化学修饰，由甲基转移酶复合体添加，由去甲基化酶擦除，并由YTH结构域蛋白识别。目前鉴定到的植物甲基转移酶复合体包括MTA，MTB，FIP37，HAKAI，VIR和HIZ2 (Shen, 2024)。作为表观转录调控的一种，m6A修饰影响RNA的各种代谢过程，如RNA稳定性，选择性多聚腺苷酸化，可变剪切，RNA在细胞内的转运以及蛋白的翻译等。迄今研究表明，植物中m6A修饰主要影响mRNA的稳定性和选择性多聚腺苷酸化 (Shao et al., 2021)。

近年来的多项研究证实拟南芥开花调控基因FLC (Michaels and Amasino, 1999) 的转录受各种表观遗传调控机制影响，如H3K4me2/me3和H3K36me3修饰促进FLC转录，而H3K27me3修饰抑制FLC转录 (Liu et al., 2010; Shafiq et al., 2014)。但FLC转录是否受表观转录层面影响以及相关的调控机理目前未知。

近日，新加坡国立大学和淡马锡生命科学研究院俞皓院士团队在Nature Plants在线发表了题为NERD-dependent m6A modification of the nascent FLC transcript regulates flowering time in Arabidopsis的研究论文，揭示了m6A甲基转移酶复合体新组分NERD调控FLC转录和组蛋白修饰，从而影响拟南芥开花的新机制。

作为甲基转移酶复合体组分之一，NERD定位于细胞核（图1），和其它甲基转移酶复合体组分MTA和MTB互作，并且维持它们的蛋白稳定性。在NERD突变体中，细胞核RNA和成熟mRNA中m6A水平显著降低。由于目前研究表明m6A修饰发生在转录过程中，因此课题组分析了转录过程中新生成mRNA上m6A修饰的变化，发现新合成mRNA上m6A修饰在CDS和内含子区域的分布明显增加，这与成熟mRNA上m6A修饰主要分布在终止密码子和3’ UTR附近形成对比。而在NERD突变体中，新生成RNA上m6A修饰明显减少。课题组随后分析了m6A修饰减少对基因转录的影响，发现当新生mRNA上m6A修饰减少时，基因的转录效率明显增加，表明新合成mRNA上m6A的修饰抑制基因的转录（图1）。

NERD蛋白功能缺失的突变体呈现晚花表型，通过进一步分析新生成mRNA上m6A变化，新生成mRNA转录变化，成熟mRNA积累差异和遗传关系等，课题组发现NERD促进新合成FLC转录产物第四个内含子附近的m6A修饰，进而抑制FLC的转录。为了验证这一结果，课题组设计了dCas13b-FTO/mFTO系统，以进行位点特异性的m6A敲除。实验结果显示当特异性的敲低新合成FLC第四个内含子附近的m6A修饰时，FLC的转录明显增加。进一步研究发现NERD和MTA、MTB形成复合体，协同调控新合成FLC转录产物的m6A修饰。由于FLC的转录水平与组蛋白的修饰状态密切相关，课题组检测了NERD突变体中FLC位点的各种组蛋白修饰状态。发现FLC位点H3K36me3修饰明显增加。进一步分析发现NERD和H3K36me3甲基转移酶SDG8互作，抑制FLC位点的H3K36me3修饰（图2）。

图1：新生成RNA上m6A修饰减少导致转录效率增加

综上所述，该研究揭示了作为RNA甲基转移酶复合体的重要组分，NERD促进新生成FLC转录产物上m6A修饰，进而抑制FLC转录。同时NERD和组蛋白甲基转移酶SDG8互作，抑制FLC位点H3K36me3修饰和其基因转录。该研究首次在植物中揭示了m6A修饰调控基因转录的机理，阐明了甲基转移酶新组分NERD介导的表观转录调控和表观遗传调控是协同控制拟南芥开花的重要步骤。

图2：NERD调控基因转录和组蛋白修饰的工作模型

俞皓院士为该论文的通讯作者，俞皓课题组邵彦林博士为该论文的第一作者。马晋齐、张松瑶博士和南京农业大学徐益峰教授也参与了该项研究。该研究得到了新加坡国立研究基金会、新加坡国立大学和淡马锡生命科学研究院的支持。

参考文献：

Liu, C.Y., Lu, F.L., Cui, X., and Cao, X.F. (2010). Histone methylation in higher plants. Annu. Rev. Plant Biol. 61, 395-420.

Michaels, S.D., and Amasino, R.M. (1999). FLOWERING LOCUS C encodes a novel MADS domain protein that acts as a repressor of flowering. Plant Cell 11, 949-956.

Shafiq, S., Berr, A., and Shen, W.H. (2014). Combinatorial functions of diverse histone methylations in Arabidopsis thaliana flowering time regulation. New Phytol. 201, 312-322.

Shao, Y.L., Wong, C.E., Shen, L.S., and Yu, H. (2021). N6-methyladenosine modification underlies messenger RNA metabolism and plant development. Curr. Opin. Plant Biol. 63, 102047.

Shen, L. (2024). Epitranscriptomic regulation through phase separation in plants. Trends Plant Sci. 19, 1360-1385.

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41477-025-01945-7