国科大杭高院张夏衡Nat. Chem.：光催化仿生1,2-氨基迁移新突破

导读

近年来随着可见光催化氧化还原反应的发展，自由基介导的官能团迁移反应也逐渐成为热门的新兴研究领域并引起了化学家们的广泛关注。最近，国科大杭州高等研究院张夏衡课题组在Nature Chemistry期刊上发表了一篇题为 “Biomimetic 1,2-amino migration via photoredox catalysis”的研究成果。该研究受酶促反应的启发，结合光氧化还原催化开发了一种仿生的1,2-氨基在烷基链上的迁移反应，实现了高效多样性γ-取代-β-氨基酸的构建，为非天然氨基酸的多样性合成提供了一种通用的方法。

正文

自然界中的酶促反应为化学家们提供了丰富的灵感，推动了仿生催化的发展。通过模仿酶催化反应的高效性和选择性，化学家开发了许多全新的合成方法，不仅深化了对化学反应的理解，也为药物、材料等领域的分子合成提供了强有力的工具（图1a）。官能团迁移作为一种新型的官能团构建方式，在复杂分子后期官能团化中具有重要意义（图1b）。在药物化学中，区域异构体往往具有不同的生物活性，因此，快速高效地合成和筛选区域异构体对于药物研发过程至关重要（图1c）。但传统合成方法需要从头设计路线，耗时耗力。如果能够实现复杂分子后期官能团的迁移转化，就可以从一类化合物快速的发散式合成多种区域异构体，从而大大简化合成过程。近年来，许多重要官能团（如芳基、炔基、酰氧基、羟基和氰基等）的迁移反应已经取得了显著进展，为复杂天然产物和药物分子的构建提供了有力手段。然而，与之形成鲜明对比的是，烷基链上的氨基迁移鲜有报道。一方面可能是由于氮原子自身独特的电子结构和化学性质，使得其在自由基反应体系中难以形成稳定的迁移中间体，或者在迁移过程中面临着较高的能垒，从而阻碍了反应的发生；另一方面，现有的反应设计和研究思路可能尚未充分考虑到烷基链上氨基迁移的可能性，因此缺乏针对性的探索和尝试。

受赖氨酸2,3-氨基转位酶（LAM）与辅酶磷酸吡哆醛（PLP）协同催化L-α-赖氨酸转化为L-β-赖氨酸的过程启发，同时鉴于α-氨基酸作为原料试剂具有来源广泛的特点，并且其在合成化学领域中作为合成砌块占据至关重要的地位。张夏衡课题组以乙烯基取代的α-氨基酸为平台，结合光氧化还原催化实现了仿生的1,2-氨基迁移构建γ-取代-β-氨基酸（图1d）。

图1光催化仿生1,2-氨基迁移反应

该团队首先以乙烯基取代的亮氨酸衍生物为模板底物，以三氟甲基亚磺酸钠为自由基前体对反应进行探索。通过一系列条件优化最终能够以83%收率得到γ-CF3-β-亮氨酸衍生物。随后作者对氨基酸和自由基前体的适用范围进行了考察（图2），结果发现各种天然氨基酸、非天然氨基酸衍生物以及各种自由基前体均能在该反应体系下兼容。

图2γ-取代-β-氨基酸的模块化合成

随后作者进一步将1,2-氨基迁移策略应用于γ-芳基-β-氨基酸的合成，以芳基溴为自由基前体，有机硅胺化合物为XAT试剂，成功构建了多种γ-芳基-β-氨基酸（图3）。不同取代基（如氰基、磺酰基、酯基、酮基和氯基）的芳基溴化物均能以中等至优秀的产率生成目标产物。此外，芳杂环溴化物（如吡啶、嘧啶和喹啉衍生物）也表现出良好的反应性。当采用不同的氨基酸衍生物时也表现了良好的适用性。值得注意的是，作者还将该策略应用于天然产物及药物衍生物的后期修饰。

图3γ-芳基-β-氨基酸的模块化合成

为了证明该转化的实用性，作者进行了放大实验和一系列合成转化（图4）。值得一提的是，将该光催化反应放大至22 mmol的规模下仍然能以54%的收率得到γ-CF3-β-丙氨酸甲，体现了该反应在后续规模放大的潜力。随后对该β-氨基酸产物进行了各种合成转化，合成了具有药用价值的氮杂环丁烷和β-内酰胺。此外通过光氧化还原催化也实现了脱羧Giese反应和氟化反应。另外，作者也通过DPPA介导的Curtius重排反应，高效构建了邻二胺衍生物。值得注意的是，以α-Ala-OMe衍生物与不同的自由基前体进行反应并在6 M盐酸的存在下进行水解便可得到相应的游离β-丙氨酸衍生物。最后，作者应用1,2-氨基迁移策略仅5步就合成了DPP-4抑制剂西格列汀(Stiagliptin)的甲基衍生物，总产率高达40%，再次证明了该方法在药物合成方面的潜力。

图4β-氨基酸的克级合成及其后续转化

为了深入探索反应机理，作者进行了一系列控制实验（图 5），表明该反应可能遵循包含氮丙啶基次甲基自由基中间体的环化-开环反应路径。随后作者进行了DFT计算（图5d）, 计算结果显示自由基重排过程没有明显高的反应势垒，而且总体上放热，表明1,2-氨基迁移发生的极大可能性。

图5初步的机理研究及DFT计算

总结

国科大杭高院张夏衡课题组基于酶促反应并结合光氧化还原催化开发了一种仿生的1,2-氨基迁移策略，该研究不仅为氨基官能团迁移提供了新思路，也为模块化合成β-氨基酸提供了一种新范式，具有重要的应用前景。

文献详情：

Fan, W., Cui, Y., Zhan, B., Chen, Y., Bao, L., Liang, Y., Zhang, X.*

Biomimetic 1,2-amino migration via photoredox catalysis.

Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-025-01775-2 (2025).

https://www.nature.com/articles/s41557-025-01775-2

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通讯作者

张夏衡，中国科学院大学杭州高等研究院特聘研究员。2009年本科毕业于四川大学化学学院；2015年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从糖化学家俞飚研究员，博士期间主要从事复杂糖缀天然产物的全合成研究。2015-2020于美国普林斯顿大学从事博士后研究，师从有机化学家David MacMillan教授。2021年入选国家海外高层次人才青年项目，研究方向主要集中在可见光催化，自由基化学等。在Nature, Nature Chemistry, Science Advances, Nature communications, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊发表多篇重要论文。

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