中国科学家突破性研究：食管癌的单细胞多阶段进化图首次曝光

【导读】癌症的发展涉及癌细胞及其周围微环境的共同进化，但人们对物理结构中这种相互作用的动态仍然知之甚少。

2025年3月10日，中国医学科学院/中国科学院/华中科技大学同济医学院的研究团队在期刊《Cancer Cell》上发表了题为“Single-cell multi-stage spatial evolutional map of esophageal carcinogenesis”的研究论文。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00061-3

这项研究通过空间转录组学技术，揭示了ESCC发育的多阶段进化图和关键细胞相互作用机制，强调了CAF-Epi生态位在肿瘤微环境重塑和免疫逃避中的重要性，并提出了具有临床应用潜力的综合评分系统。

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研究背景

食管鳞状细胞癌（ESCC）是进行时空致癌研究的理想模型系统。食管具有特征明显的空间结构，由分层食管上皮的基底层组成，其中的干细胞可促进上皮更新。在此之上，副基底层和表层由处于不同分化阶段的细胞组成，形成鳞状上皮的外层保护屏障。在上皮之下，成纤维细胞维持细胞外基质（ECM），提供结构支持，并分泌对伤口愈合和免疫细胞招募至关重要的生长因子、细胞因子和趋化因子。ESCC的发展经历了两种可识别的癌前病变：低级别和高级别上皮内瘤变（LGIN和HGIN），这两种病变可通过活检取样，从而详细了解驱动ESCC进展的细胞和分子变化。

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ESCC和其他SCC上皮和微环境重塑评分的临床潜力

与早期分期（I期和II期）相比，较高的评分与肿瘤结节-转移（TNM）晚期分期（III期和IV期）相关。与上皮侵袭性评分（0.747）或CAF评分（0.720）相比，CAF-Epi-Immune评分在预测ESCC患者预后方面显示出更高的曲线下面积（AUC，0.786）。虽然该评分的AUC值高于TNM（0.786对0.722），但在对数似然比检验中，它并没有提供TNM以外的额外预后价值，这表明它主要指示ESCC的进展。研究人员还评估了该评分对癌症基因组图谱（TCGA）数据库中其他SCC的预后价值，包括HNSC、LUSC和CESC。结果显示，在HNSC、LUSC和CESC中，得分越高，预后越差。这些发现凸显了泛SCC中CAF-Epi生态位形成的潜在预后意义。

上皮侵袭性和CAF评分与ESCC进展和泛SCC预后有关。

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总结

1. JAG1-NOTCH1通路的关键作用：

研究发现，JAG1-NOTCH1通路驱动了癌相关成纤维细胞（CAFs）与上皮细胞（Epi）之间的生态位形成，重塑了肿瘤微环境并促进了免疫逃避。

2. ESCC发育的多阶段进化图：

ESCC可能起源于食管上皮祖细胞，其发育涉及4个上皮细胞亚群，分别在不同阶段发挥不同作用；

从正常到低级别上皮内瘤变（LGIN），增殖细胞向管腔扩张，保持上皮结构；在高级别上皮内瘤变（HGIN）中，侵袭性细胞突破上皮-基质界面，获得癌标志，并表现出类似干细胞的去分化特征。

3. 上皮细胞与成纤维细胞的相互作用：

上皮细胞通过JAG1-NOTCH1通路及其下游的CXCL1和CXCL8与成纤维细胞相互作用，激活正常的成纤维细胞（NFs）为CAFs；

CAF-Epi生态位的形成可能促进免疫抑制细胞（如CD4+Tregs和SPP1+巨噬细胞）的分化，并诱导细胞外基质（ECM）重塑，阻碍免疫细胞对肿瘤的攻击。

4. TP53失活与癌症相关途径的级联效应：
TP53失活及其诱导的基因组改变可能驱动上皮细胞的进化和异常相互作用，影响细胞周期、上皮-间充质转化（EMT）和致癌转录因子等关键途径。

5. CAF-Epi生态位的临床应用潜力：

当前ESCC及其前体病变的诊断方法存在局限性，无法充分捕捉疾病进展和提供精准预后；

研究提出了综合CAF-Epi-Immune评分，可作为ESCC进展的指标，并与患者预后相关，强调了将CAF-Epi生态位评估整合到临床评估中的必要性。

参考资料：

1.Gerstung, M. ∙ Jolly, C. ∙ Leshchiner, I. ...

The evolutionary history of 2,658 cancers

Nature. 2020; 578:122-128

2.Heiser, C.N. ∙ Simmons, A.J. ∙ Revetta, F. ...

Molecular cartography uncovers evolutionary and microenvironmental dynamics in sporadic colorectal tumors

Cell. 2023; 186:5620-5637.e16

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