Life Metablosim丨血清素信号调节能量代谢：肠道菌群的调控作用

血清素，又称5-羟色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT） ，是一种小分子单胺，广泛参与中枢神经系统中的神经心理过程调控，同时在外周发挥关键生理功能，包括心脏收缩、肠蠕动、血管收缩、骨形成和凝血等。血清素在多种生物体的代谢过程中具有重要作用，并在进化过程中保留下来。在啮齿类动物水平，血清素已被证实，无论在外周还是中枢神经系统都起到不可忽视的代谢调控作用【1】。作为“被遗忘的器官”，肠道微生物能够影响宿主肠源性血清素合成、转运和降解【2】。近年研究显示，肠道微生物能够通过外周循环和肠-脑轴 （gut-brain axis） 调控全身能量稳态【3】。

近期，来自西安交通大学第一附属医院Med-X研究院免疫代谢性疾病研究所的王亚楠教授和来自荷兰莱顿大学医学中心的Patrick Rensen教授团队在Life Metabolism上发表了题为Serotonin signaling to regulate energy metabolism: a gut microbiota perspective的综述文章。文章从血清素信号通路、能量代谢、肠道菌群的相互作用等方面系统总结了血清素在调控代谢过程中的作用机制，提出了靶向肠道菌群-血清素轴改善代谢健康的潜在策略。该综述系统性总结了基础和临床研究成果，提出了“肠道菌群调控血清素通路、改善全身能量代谢”的新视角，为代谢疾病的精准治疗提供了理论依据。

1. 肠道菌群对宿主血清素合成代谢的影响

血清素的合成主要来源于必需氨基酸色氨酸 （tryptophan） 。哺乳动物中，色氨酸在色氨酸羟化酶 （tryptophan hydroxylase，TPH） 的作用下转化为5-羟基色氨酸 （5-hydroxytryptophan） ，继而在芳香族L-氨基酸脱羧酶 （aromatic L-amino acid decarboxylase，AADC） 作用下生成血清素 （如图1所示） 。TPH1主要在肠嗜铬细胞 （enterochromaffin cell， EC cell） 中表达，合成约90%的外周血清素；而TPH2则在中枢神经系统中占主导地位。合成后的血清素被囊泡单胺转运体 （vesicular monoamine transporter，VMAT） 储存，在机械传感器Piezo2和瞬时受体电位阳离子通道A1 （transient receptor potential A1，TRPA1） 等胞质钙离子活动调控蛋白的协助下释放至肠腔，并在局部通过肠壁细胞血清素膜转运蛋白 （serotonin transporter，SERT） 回收，行至外周循环血小板经SERT摄取并储存。大部分血清素在肠、肝、脑等器官通过单胺氧化酶A （monoamine oxidase A，MAO-A） 和醛脱氢酶 （aldehyde dehydrogenase，ALDH） 代谢为终产物5-羟吲哚乙酸 （5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA） ，后者随尿液排出。

肠道菌群通过多种分子机制调控宿主血清素的合成、释放和转运。大肠杆菌 （Escherichia coli） 和链球菌 （Streptococcus spp.） 能够表达色氨酸合酶，为宿主血清素合成提供额外色氨酸来源。此外，阿克曼氏菌 （Akkermansia muciniphila） 和拟杆菌 （Bacteroides spp.） 能够促进宿主内分泌细胞中TPH1的表达，从而提高血清素的合成能力。粪肠球菌 （Enterococcus faecalis） 更为特殊，因其能够直接表达AADC，从而在肠腔中额外生成血清素。迟缓爱德华菌 （Edwardsiella tarda） 可通过影响TRPA1表达水平，增加胞质钙离子浓度，从而加速血清素的释放。此外，阿克曼氏菌的外膜蛋白Amuc_1100可以激活宿主的Toll样受体2 （Toll-like receptor 2，TLR2） ，下调SERT转运蛋白的表达，增加细胞外血清素的浓度。这些多层次的分子相互作用显著调控了宿主血清素代谢的各个环节，进而影响其能量代谢和肠道功能。

2. 肠道菌群通过调控宿主血清素合成代谢维持宿主能量代谢平衡

血清素通过中枢神经系统 （central nervous system，CNS） 和外周组织中表达的血清素受体 （5-hydroxytryptamine receptors, 5-HTRs） 家族发挥代谢调控作用（图2）。在大脑中，血清素通过5-HTR2C调节下丘脑的食欲和能量平衡，同时通过5-HTR3促进交感神经介导的棕色脂肪产热，从而增加能量消耗。研究表明，肥胖动物模型中下丘脑区域的基础血清素释放减少，导致食欲异常和肥胖风险增加。此外，血清素在大脑中通过两个独立通路——能量平衡通路和奖励限制通路——减少食物摄入；前者主要作用于下丘脑的代谢感知神经元，如促黑素原神经元 （pro-opiomelanocortin neurons, POMC） 和表达AgRP/NPY的神经元；后者则通过中脑边缘系统的5-HTR2C抑制情绪性进食行为。血清素还可能通过未明确的中枢机制影响食欲调控，其复杂作用提示进一步研究的必要性。

在肠道，血清素通过作用于肠上皮细胞和肠神经系统中的5-HTR3/4调控肠道蠕动和胃排空，促进营养吸收。此外，血清素与肠道激素如胰高血糖素样肽-1 （glucagon-like peptide-1, GLP-1） 的互作也在代谢调控中发挥作用。尽管具体机制尚不完全清楚，血清素可能通过GLP-1受体的激动增强代谢功能。

在肝脏中，血清素通过5-HTR2B促进糖异生并维持禁食状态下的血糖稳定，通过5-HTR2A调节脂质代谢并促进脂肪沉积。研究还发现血清素的代谢产物可加剧氧化应激，从而对肝脏代谢产生更深远的影响。

在胰腺中，血清素通过促进β细胞增殖和胰岛素分泌以及减少α细胞胰高血糖素的分泌，维持血糖平衡。通过5-HTR1F，血清素抑制胰高血糖素分泌，从而增强胰岛素的调控作用。此外，血清素化 （serotonylation） 机制对小GTP酶的修饰有助于促进胰岛素分泌颗粒的融合释放，从而进一步增强胰岛素的代谢效应。

血清素在不同脂肪组织中平衡能量存储与消耗。在白色脂肪组织中，血清素通过5-HTR2A促进脂肪从头合成，又通过5-HTR2B促进脂解。在棕色脂肪中，血清素通过5-HTR3增强产热活性。一些研究表明，血清素还可能通过未知的机制调节白色脂肪组织向“米色”脂肪的转化过程，这对于增加能量消耗具有潜在意义。

在骨骼肌中，血清素通过5-HTR2A增强葡萄糖转运，同时通过小GTP酶的血清素化促进胰岛素敏感性，改善葡萄糖利用。

血清素对以上器官的大部分代谢调控作用都与肠道菌群密切相关。在中枢神经系统方面，肠道微生物通过影响外周色氨酸水平，改变下丘脑区域的血清素浓度，间接影响食欲调控和肥胖风险。肠道来源的血清素可通过迷走神经与中枢连接，影响下丘脑和脑干的信号传递。具体而言，双歧杆菌属 （Bifidobacterium spp.） 、大肠杆菌 （Escherichia coli） 和链球菌属 （Streptococcus spp.） 能够上调色氨酸的水平，增加中枢神经系统合成血清素的底物；阿克曼氏菌 （Akkermansia muciniphila） 、树枝状梭菌 （Clostridium ramosum） 和瘤胃球菌 （Ruminococcus gnavus） 则可通过增加肠细胞中TPH1的表达来进一步促进血清素的合成并作用于ENS，促进胃肠蠕动。过量的血清素合成最终会通过肝门静脉系统进入肝脏，从而激活5-HTR2A信号通路，导致脂肪生成增加，促进脂肪堆积。部分研究发现双歧杆菌属 （Bifidobacterium spp.） 、大肠杆菌 （Escherichia coli） 和部分梭菌 （Clostridium spp.） 与代谢相关脂肪性肝病 （Metabolic Associated Steatotic Liver Disease, MASLD） 高度相关。此外，双歧杆菌属 （Bifidobacterium spp.） 、瘤胃球菌属 （Ruminococcus spp.） 和梭菌属 （Clostridium spp.） 还可以通过调控肠道血清素合成，影响肌肉的胰岛素敏感性和代谢健康，改善肌肉力量和耐力。这些机制揭示了肠道菌群在通过调控血清素代谢维护宿主能量稳态中的关键作用。

3. 靶向血清素通路调节代谢的新策略：肠道菌群的潜在影响

近年来，越来越多研究表明靶向血清素通路可能对代谢疾病具有治疗潜力。遗传变异导致的TPH1/2、SERT和5-HTR的功能改变与肥胖、2型糖尿病和MASLD等疾病相关，这提示血清素调节系统在代谢平衡中的重要作用。针对外周血清素的药物，如TPH抑制剂LP-533401，已在小鼠中证明其能减少脂肪堆积并改善葡萄糖代谢，但临床用于治疗类癌综合症引发的腹泻TPH抑制剂Telotristat仍未用于治疗代谢相关性疾病。短期使用选择性血清素再摄取抑制剂 （selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs） 如氟西汀 （fluoxetine） 等药物则通过抑制SERT降低食欲和体重，但长期使用可能带来体重增加等副作用。MAO抑制剂和特定5-HTR激动剂/拮抗剂在动物模型中显示了促进脂肪代谢和热量消耗的作用。

肠道菌群与靶向血清素系统的药物在调节宿主能量代谢中的相互作用尤为重要。例如，研究发现氟西汀 （fluoxetine） 能够提高粪便中血清素的水平，同时改变肠道菌群的构成。另有研究表明，艾司西酞普兰 （escitalopram） 在抑郁患者中也会改变肠道菌群的结构，增加吲哚-3-丙酸 （indole-3-propionic acid，I3PA） 的生成；而过量的I3PA可能导致肥胖和肝纤维化。来源于肠道菌群代谢产物的植物源性药物Harmine被报道具有选择性抑制MAO-A的效果。经Harmine干预小鼠的体重、脂肪质量和血浆甘油三酯水平均显著降低。选择性5-HTR2C激动剂洛卡西林 （lorcaserin） 的代谢改善作用与厚壁菌门/拟杆菌门 （Firmicutes/Bacteroidetes） 比例呈正相关。综上所述，肠道菌群不仅在宿主代谢中发挥关键作用，同时通过调控血清素系统影响药物的代谢治疗效果。

4. 总结与展望

血清素作为古老的神经递质，不仅调控神经心理过程，还影响食欲、能量消耗、脂质和糖代谢等代谢健康。肠道菌群对血清素系统的多层次调控至关重要，并影响其在多器官间的复杂相互作用。结合调控血清素和干预肠道菌群的策略，有望开发出代谢病精准治疗的新方法。

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loae039

制版人：十一

参考文献

1. Crane JD, Palanivel R, Mottillo EP, Bujak AL, Wang H, Ford RJ, Collins A, Blümer RM, Fullerton MD, Yabut JM: Inhibiting peripheral serotonin synthesis reduces obesity and metabolic dysfunction by promoting brown adipose tissue thermogenesis.Nat Med2015, 21(2):166-172.

2. Stasi C, Sadalla S, Milani S: The relationship between the serotonin metabolism, gut-microbiota and the gut-brain axis.Curr Drug Metab2019, 20(8):646-655.

3. Van Hul M, Cani PD: The gut microbiota in obesity and weight management: microbes as friends or foe?Nat Rev Endocrinol2023, 19(5):258-271.

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