湖南大学李家昆团队CCS Chem.：过硫酸盐作为磺酸基供体的O-硫酸化反应

近日，湖南大学李家昆团队报道了一种使用过硫酸钾和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）高效实现醇和肟类化合物的O-硫酸化反应。该方法通过模块化控制过硫酸盐的多种氧化特性，以及利用溶剂DMF作为HAT供体和良好的离去基团，从而形成活化的磺酸基供体。此方法操作简便，底物兼容性广，适用于复杂分子的后期修饰，为药物研发和天然产物功能化研究提供了新的工具。

背景介绍：

O-硫酸化反应通过引入带负电荷的磺酸基团（SO₃⁻），显著改变分子的水溶性、构象及生物活性，是蛋白质、糖胺聚糖和药物分子中关键的后修饰技术。例如，酪氨酸的硫酸化能够调控免疫反应，而肝素类多糖的硫酸化模式则影响其抗凝血活性。O-硫酸化产物的不耐热和酸敏感性使其合成面临巨大挑战。因此，O-硫酸化反应的关键在于开发合适的磺酸基供体。目前，现有的磺酸基供体存在制备繁琐、毒性高以及适用性受限等问题。

过硫酸盐作为一种廉价、低毒的无机氧化剂，广泛应用于自由基反应，但其在磺酸基转移反应中的潜力长期被忽视。传统认知中，过硫酸盐主要通过电子转移参与氧化过程，难以实现官能团的转化。如何调控其反应路径，实现从氧化剂到磺酸基供体的功能转换，成为本研究的关键。

图1.研究背景及反应策略

本文亮点：

湖南大学李家昆团队利用过硫酸盐作为硫酸源，实现了金属迁移立体专一性的C–O硫酸化和苄基C–H自由基硫酸化反应。基于前期工作的成果，该团队成功完成了过硫酸盐作为高效磺酸基供体的功能转化，并将其应用于药物分子和天然产物的后期O-硫酸化修饰。该策略利用溶剂DMF，既充当HAT供体，又能够作为良好的离去基团，形成活化的磺酸盐供体。在反应中，DMF与硫酸盐自由基通过氢原子转移和双分子均裂取代(SH2)过程生成关键的烷基酰胺硫酸盐。

图2.底物扩展

该方法适用于多种羟基化合物，如甲醇、长链十七醇、苄醇和环丙基甲醇等，均能以良好的产率转化为硫酸盐。对于复杂的药物分子，抗菌药大黄素、支气管扩张剂司帕沙星和胆固醇吸收抑制剂依折麦布等，可以直接实现后期的硫酸化修饰。此外，天然产物中的甾体化合物，如雌二醇、睾酮和胆固醇等，其硫酸化产率可达85%以上，并能够选择性地修饰特定位点的羟基。针对肟类化合物，通过增加K₂S₂O₈的用量，成功实现了丙酮肟、苯乙酮肟及其杂环衍生物的O-硫酸化反应。

机理研究显示，K₂S₂O₈与DMF反应生成了活性中间体烷基酰胺硫酸盐D（经NMR和LC-MS确认）作为磺酸基供体。通过加入自由基捕获剂DMPO来抑制反应，检测到参与反应的硫酸根自由基和α-酰胺自由基的DMPO加合物，表明反应以自由基链式机制进行。此外，¹⁸O标记实验确认产物硫酸盐中的氧源来自过硫酸盐而非溶剂，并且在手性醇硫酸化后保持了100%的立体专一性，显示反应过程中底物的C–O键未发生断裂。

图3.机理研究

总结与展望：

综上所述，该研究成功将过硫酸盐的应用从单一的氧化剂扩展成高效的磺酸基供体，突破传统认知。该O-硫酸酸化反应避免使用高毒性的三氧化硫复合物，并省去多步的保护和脱保护过程，大幅简化了合成流程，提高了合成效率。这一方法为药物分子的后期修饰、天然产物的衍生化以及硫酸化功能的研究开辟了新方向，展现出广泛的应用潜力。

文章详情：

More than Oxidants: Persulfates as Efficient Sulfonate Donors in O-Sulfation

Shuaishuai Yue, Ye Zheng, Chunlang Song and Jiakun Li*

Cite This by DOI:10.31635/ccschem.024.202405148

文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.024.202405148

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