Nat neurosci：为何遇险时本能退缩？哈佛大学团队揭示威胁回避行为环路机制

在潜在威胁出现之前做出适当的反应，对于避免灾难性后果至关重要。

基于此，2025年3月10日，哈佛大学Mitsuko Watabe-Uchida研究团队在Nature neuroscience杂志发表了“Dopamine in the tail of the striatum facilitates avoidance in threat–reward conflicts”揭示了纹状体尾部的多巴胺在威胁-奖励冲突中促进回避行为。

本文探讨了纹状体尾部（TS）及其多巴胺输入如何调控应对威胁的行为。实验中，小鼠在追求奖励的同时面对一个潜在威胁（一个移动的物体）。起初，小鼠未能获得奖励，但在后续试验中逐渐改善表现。作者发现，纹状体尾部的多巴胺促进了对威胁的回避，即使这意味着牺牲获取奖励的机会。此外，表达多巴胺D1受体的神经元活动促进了威胁的回避和预测，而D2神经元则抑制了威胁回避，并帮助小鼠克服潜在威胁。激活纹状体尾部的多巴胺轴突不仅增强了D1神经元对新感觉刺激的反应，还迅速提升了它们的活动水平。这些结果表明，纹状体尾部中D1和D2神经元通过多巴胺调节的对立交互作用，动态地调控了回避和克服潜在威胁的行为。

图一 动态的威胁应对行为

为了深入了解回避潜在威胁的机制，作者采用了一种最近建立的“怪物”范式，使用虚构的捕食者。在这个范式中，小鼠在一个开放的场地中自由觅食，偶尔会遇到一个陌生的移动“怪物”物体。在每次试验开始时门打开，口渴的小鼠离开庇护所，在觅食场地中寻找水奖励。一旦小鼠返回庇护所，门关闭，经过短暂延迟后，下一次试验开始。在某些实验中，一个“怪物”物体被放置在觅食场地的远端。在这些实验中，一条看不见的线标记了“怪物”的领地，当小鼠越过这条线时，“怪物”会“攻击”，来回移动并发出巨大噪音直到小鼠返回庇护所，小鼠表现出动态且多样的回避行为。在有移动“怪物”的实验中，小鼠在很大一部分试验中未能获得奖励（即回避了“怪物”）。当第一次出现移动“怪物”时，所有小鼠都进入了“怪物”领地，触发了“怪物”的移动。然而，大多数小鼠随后未能到达奖励位置（“反应性回避”）。在第一天（“第1天”）的后续试验中，小鼠甚至在“怪物”开始移动之前就逐渐避免进入“怪物”领地（“预测性回避”）。同样，进入场地或“怪物”领地的潜伏期逐渐变长，表明犹豫程度增加。在第1天的回避试验中，小鼠在场地中转身返回的点逐渐靠近庇护所。这些观察结果表明，在第一阶段的后期试验中，回避更多是由早期时间点的威胁预测驱动，而不是直接由移动的“怪物”触发。为了进一步研究威胁预测，接下来使用了一个静止的“静态”怪物。作者发现，仅静态怪物不足以引发强烈的回避行为。然而，在第1天暴露于移动“怪物”后，静态怪物的存在导致在后续实验中的大多数试验中小鼠都表现出回避行为。这些结果表明，小鼠在经历“怪物”移动后，学会了从“怪物”的视觉线索中预测潜在威胁。在更长的时间尺度上，总体回避行为逐渐减少，导致跨多个实验的奖励获取能力提高。回避行为的减少主要是由于反应性回避的逐渐减少。然而，其他行为方面表明威胁并未完全消失。在有“怪物”的实验中，小鼠在触发“怪物”移动后返回庇护所的速度比没有“怪物”的实验更快（“逃跑持续时间”）。值得注意的是，即使成功率提高，逃跑持续时间仍然很短。这些结果表明，小鼠克服了“怪物”威胁以获取奖励，但并未完全消除其对威胁的预测。总之，在该范式中观察到威胁应对行为的逐步发展，经历了不同的组成部分：威胁回避、威胁预测和威胁克服。

图二 纹状体尾部的多巴胺帮助感知重要线索并避开威胁

先前的研究发现，TS中的多巴胺活动的一个显著特点是它随着各种感官模式外部刺激强度的单调调节。为了精确地定位TS，研究人员使用基因编码的多巴胺sensor GRABDA2m，在头部固定的小鼠接受不同强度的声音（50、75和100 dB）和不同量的水（1、3和10 μl）时，系统地绘制了各个纹状体亚区的多巴胺活动模式。总体上，观察到对水的广泛兴奋反应，而对声音的反应在不同区域有不同的表现。在前纹状体中，多巴胺活动随声音强度增加而减少，但在后纹状体中则相反。水量编码和强度编码之间显示出负相关，并且正强度编码特异性地定位于TS。接下来，研究人员评估了“怪物”范式中TS中的多巴胺活动模式。在有怪物的实验中，TS多巴胺对怪物的“攻击”反应强烈，但在没有怪物的情况下，对水奖励没有反应。这与相邻的DLS形成对比，水奖励显著增加了多巴胺释放。由于TS多巴胺信号在头部固定小鼠环境中表示各种外部刺激的强度，研究人员进一步探讨了TS多巴胺活动是否也随着怪物大小的变化而变化。结果发现，移动的大怪物强烈激活了TS多巴胺，而小怪物却没有这种效果。与这些多巴胺活动模式一致的是，小鼠明显更多地回避大怪物而非小怪物。这种回避差异并不是因为小怪物未被察觉；无论怪物大小如何，小鼠在有怪物的实验中相比对照组实验表现出相似的更短逃跑时间。因此，小鼠根据怪物的大小调整其应对威胁的策略，与多巴胺活动的变化相对应。

图三 TS多巴胺对D1和D2神经元的作用

上述结果表明，TS中的多巴胺和D1神经元促进威胁回避，而D2神经元则促进克服威胁。为了研究多巴胺对D1和D2神经元作用在威胁回避中的角色，进行了一项“挽救”实验。首先消融了投射到TS的多巴胺神经元，然后通过使用D1R或D2R的激动剂测试激活这些受体的效果。与多巴胺对D1神经元的促进作用一致，向TS注射D1R激动剂以剂量依赖的方式挽救了回避行为和威胁预测。同样，单独使用D2R激动剂也挽救了回避行为和威胁预测。由于D2R与多巴胺的受体结合亲和力高于D1R，这些结果表明，在正常小鼠中，D2R的高占有率对回避行为至关重要。为验证这一点，在第一次怪物实验中向正常小鼠的TS注射了D2R拮抗剂，发现阻断D2R通路抑制了正常小鼠的回避行为，这表明多巴胺对D2R的高占有率促进了回避行为。多巴胺通过抑制D2神经元通路并激活D1神经元通路来促进回避行为。在更长的时间尺度上，向多巴胺神经元被损毁的小鼠每次实验中注射固定剂量的D1R或D2R激动剂时，在大多数条件下，回避行为随着实验次数逐渐减少。值得注意的是，较高剂量的D2R激动剂阻止了动物逐渐减少回避行为。这些结果表明，实现低D2R占有率对于克服威胁（即学会抑制回避行为）至关重要。这些发现与腹侧纹状体的结构相似性一致，即减少多巴胺对D2神经元的作用对于通过突触可塑性学习抑制奖励导向行为是必要的。挽救实验的结果强调了D1和D2神经元之间的平衡控制着回避行为。多巴胺可能通过急性改变这些神经元的兴奋性或引起突触效能的长期变化（可塑性）来调节这种平衡。TS中的多巴胺释放既具有急性效应又具有长期效应；它急性增强了D1神经元对感觉刺激的反应，并在多天内维持了增强的感觉反应，这表明了一种学习效应。这些结果表明，TS中的多巴胺通过在单次试验初期和多天内改变D1和D2神经元通路之间的平衡，偏向了威胁应对行为。

总结

由于TS中的多巴胺以及D1神经元会促进回避行为，甚至不惜以牺牲获取奖励为代价，所以TS和与奖励相关的纹状体区域有时可能会相互竞争，这很可能导致全身性多巴胺类似物疗法在治疗各种疾病时出现不一致的结果以及副作用。虽然通常认为威胁驱动的行为与威胁所带来的负面价值相关，但纹状体的感觉部分与威胁应对之间的联系从一个与价值不同的维度出发，为治疗恐惧症、创伤后应激障碍以及相关疾病开辟了新的治疗途径。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-01902-9