双机制！上海交通大学发文：头颈癌免疫治疗潜在靶点

【导读】癌/睾丸抗原（CTA）家族仅存在于生殖细胞和肿瘤细胞中，在癌症的发生和发展过程中发挥着重要作用。

3月8日，上海交通大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Plac1+ Tumor Cell-Treg Interplay Supports Tumorigenesis and Progression of Head and Neck Cancer”，本研究中，研究人员通过体外实验、体内皮下肿瘤模型和转基因原位肿瘤模型，揭示 Plac1 表达通过诱导表皮生长因子受体内吞和再循环来增加 PI3K/AKT 信号通路活性，从而促进 HNSCC 进展。此外，研究人员还发现 Plac1+肿瘤细胞通过 CXCL11/CXCR3 招募 CD4+T 细胞，并通过 PVR/TIGIT 诱导 Treg 分化，进而通过 LTA/LTBR 激活 Plac1+肿瘤细胞的致瘤信号，形成一个相互促进的促肿瘤循环。这些发现为 HNSCC 中 CTA 的分子特征提供了见解，并有助于个性化治疗策略的发展。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417312

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研究背景

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）每年新增病例达 100 万例，是全球第六大常见癌症。尽管在 HNSCC 的治疗手段方面取得了显著进展，尤其是靶向治疗和免疫治疗的引入和发展，但仍有相当数量患者的预后不佳，尤其是晚期 HNSCC 患者，其肿瘤复发或出现淋巴结/远处转移。HNSCC 治疗的主要挑战在于肿瘤异质性，包括肿瘤细胞异质性、肿瘤微环境（TME）异质性和个体异质性，这凸显了对 HNSCC 发病和进展的分子机制进行更深入理解的必要性。

单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术的发展极大地促进了异质性细胞群体的研究，它能够全面探究单个细胞群体的转录组特征。该技术已被用于研究包括头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）在内的多种癌症类型中的肿瘤微环境（TME）。此外，新型的空间转录组学（ST）技术克服了 scRNA-seq 技术的局限性，能够直接获取接近单细胞水平的高分辨率转录组表达谱。来自 HNSCC 患者的大量公共 scRNA-seq 数据集和 ST 数据为研究人员开展研究提供了宝贵的资源。

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调节性 T 细胞增强 Plac1+ 细胞的恶性生物学特性

研究人员发现，TGFB1/EGFR、LTA/LTBR、CD46/JAG1 和 AREG/EGFR 配体-受体对在 CD4+T 细胞-Plac1+肿瘤细胞中的表达强于 CD4+T 细胞-Plac1−肿瘤细胞，其中 LTA/LTBR 的表达对 Tregs 和 Plac1+细胞具有高度特异性。研究人员还观察到 Plac1+上皮周围 CD4+T 细胞浸润的比例更高。研究人员评估了不同 rhLTA 浓度处理的 HNSCC 细胞的活力，并观察到细胞活力显著提高。由于下游基因也在“细胞外基质受体相互作用”和“粘着斑”中富集，这些与上皮间质转化（EMT）、细胞迁移和侵袭特性相关，研究人员通过 qPCR 评估了 EMT 相关基因，并通过迁移实验评估了迁移和侵袭能力。正如预期的那样，用rhLTA刺激会导致上皮间质转化（EMT）相关基因的上调，并增强头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞的迁移和侵袭能力。总之，在 Plac1+肿瘤细胞与调节性 T 细胞（Tregs）的相互作用中，Tregs 可通过脂磷壁酸/脂磷壁酸受体（LTA/LTBR）轴以及 PI3K/AKT 通路的激活来增强 Plac1+肿瘤细胞的恶性特征。

调节性 T 细胞增强 Plac1+细胞的恶性生物学特性

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研究结论

总之，本研究结果表明，CTA 基因之一 Plac1 在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）肿瘤细胞中特异性表达，该基因通过增强 PI3K/AKT 通路和诱导调节性 T 细胞（Treg）分化这两种机制促进肿瘤进展。这些发现表明 Plac1 是头颈部鳞状细胞癌免疫治疗的一个有前景的靶点。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417312

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