专家点评J Cachexia, Sarcopenia Muscle丨谢良地及张宇杰团队揭示补锌缓解糖尿病肌萎缩的新机制

点评 | 董碧蓉（四川大学华西医院）、刘幼硕（中南大学湘雅二院）、魏捷（中南大学湘雅医院）

随着全球糖尿病患者数量的不断增加，糖尿病相关的肌肉功能障碍和肌萎缩，逐渐受到广泛关注。糖代谢异常引起的肌肉功能显著下降严重影响患者生活质量，但目前尚缺乏有效的治疗药物。因此，深入探索糖尿病肌萎缩的发生机制，并寻找新的治疗靶点，已成为当前重要研究热点。

近日，福建医科大学附属第一医院谢良地教授团队与张宇杰教授团队合作在J Cachexia Sarcopenia Muscle杂志在线发表题为Zinc Alleviates Diabetic Muscle Atrophy via Modulation of the SIRT1/FoxO1 Autophagy Pathway through GPR39的研究论文。该研究揭示了锌通过调节GPR39受体及其下游的自噬通路，显著缓解糖尿病相关肌萎缩，为糖尿病肌萎缩的干预提供了全新的治疗策略。

研究团队通过构建STZ诱导的糖尿病小鼠模型，发现糖尿病小鼠出现明显的肌萎缩，且存在锌离子代谢异常，而补锌干预后肌肉萎缩得到减轻，肌肉力量及质量得到增强。进一步发现糖尿病小鼠的肌肉改变与自噬过度激活有关，而补锌能够有效抑制这一过程。蛋白互作分析确定SIRT1和FoxO1是糖尿病肌萎缩的关键基因。在体外实验中，研究团队构建了骨骼肌成肌细胞高糖模型，利用FRET技术测量细胞内游离锌浓度时，发现锌浓度降低，而补锌干预后，虽然细胞内游离锌浓度未发生明显变化，但细胞表面GPR39受体被激活，通过下调SIRT1/FoxO1表达，抑制高糖条件下成肌细胞的自噬和萎缩。

值得关注的是，本研究是该团队前期工作的延续。在前期的研究中，研究团队借助多种孟德尔随机化方法，从大样本人群中发现糖代谢异常与骨骼肌衰老的关系，并提出抑制SGLT1延缓骨骼肌衰老的证据 （J Cachexia Sarcopenia Muscle，2024，） 。而本研究进一步通过实验发现糖代谢异常引起骨骼肌功能减退，表现为肌细胞自噬增加、肌萎缩的机制，并挖掘出通过补锌对糖尿病肌萎缩的延缓作用，同时重点突出了肌细胞表面GPR39受体在相关机制中的关键作用，为延缓骨骼肌衰老提供了新的潜在靶点及防控思路。

锌通过GPR39介导SIRT1/FoxO1自噬通路改善高糖相关骨骼肌萎缩的机制

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jcsm.13771

专家点评

董碧蓉（国家老年疾病临床医学研究中心/四川大学华西医院，教授）

谢良地教授与张宇杰教授团队在锌离子与糖尿病肌萎缩关系的研究领域取得了突破性进展，尤其是在探究锌离子经调节骨骼肌细胞GPR39受体通道发挥作用的机制方面，展现出了突出的创新性。

该团队通过深入研究发现，在糖尿病小鼠的肌肉组织以及高糖处理的C2C12细胞中，GPR39受体的表达水平显著降低。而当给予补锌干预后，GPR39的表达出现显著回升。这一成果意义重大，充分表明GPR39不仅承担着锌的细胞受体功能，更是锌对肌肉细胞发挥保护效应的关键调节因子。

为进一步明确锌发挥作用的机制，研究者巧妙运用FRET技术精确测定细胞内锌浓度，并通过激活以及敲除GPR39受体的实验操作，成功验证了锌调控骨骼肌细胞自噬，进而改善糖尿病肌萎缩的过程具有受体依赖性。

在研究模型的选择上，团队利用STZ诱导的糖尿病小鼠模型和C2C12肌细胞模型，首次证实锌能够通过GPR39受体调节自噬过程，从而有效减轻糖尿病相关的肌萎缩症状。鉴于GPR39受体作为锌离子特异性受体的独特地位，这一发现为后续糖尿病肌萎缩治疗策略的开发，提供了极具价值的潜在生物标志物和治疗靶点。

展望未来，在针对糖代谢异常引发的骨骼肌功能减退、肌萎缩的治疗研究中，进一步开发靶向GPR39受体的药物，不仅具有深远的科学探索价值，更在临床应用方面展现出了广阔的前景。这将为糖尿病肌萎缩患者带来新的希望，有望显著改善他们的生活质量和预后状况。

专家点评

刘幼硕（中南大学衰老与老年疾病研究所/中南大学湘雅二医院，教授）

谢良地教授/张宇杰教授团队在该研究中深入探讨了锌在糖尿病肌萎缩中的作用机制，特别是SIRT1/FoxO1自噬通路在其中的关键角色。通过体内外实验，揭示了锌通过调节SIRT1/FoxO1轴抑制过度自噬，从而减轻糖尿病相关肌萎缩，为自噬机制在糖尿病肌萎缩中的作用提供了新的证据。

研究发现，糖尿病小鼠的肌肉组织存在自噬过度激活，而适当补锌能够显著抑制这一进程。通过生物信息学分析，SIRT1和FoxO1被确定为糖尿病肌萎缩的关键基因，并参与调控自噬通路。糖尿病小鼠的肌肉组织中SIRT1的表达水平显著升高，补锌后SIRT1的水平得以恢复至正常范围。FoxO1作为SIRT1的下游转录因子，在自噬过程中也发挥重要的作用。锌通过调节SIRT1/FoxO1轴抑制自噬，使肌肉蛋白降解减少，从而缓解肌萎缩。

该研究系统揭示了SIRT1/FoxO1自噬通路在糖尿病肌萎缩中的重要作用，为自噬在糖代谢异常相关肌肉功能减退中扮演的角色提供了详尽的分子机制解释。同时捕捉到锌在自噬调节中的潜力，为糖尿病肌萎缩的治疗提供了新的视角和思路。

专家点评

魏捷（国家老年疾病临床医学研究中心/中南大学湘雅医院，教授）

在糖尿病肌萎缩的治疗中，微量元素补充一直是重要的研究方向。其中，锌作为必需微量元素，广泛参与细胞代谢、免疫调节和抗氧化应激等多种生理过程。本研究发现，锌通过调节GPR39受体影响SIRT1/FoxO1通路，从而抑制过度自噬，显著改善 I 型糖尿病小鼠的骨骼肌萎缩并增强肌力，为糖代谢异常合并肌肉萎缩患者的临床应用提供了可靠的实验依据，揭示了补锌在 I 型糖尿病相关继发性肌少症中的潜在应用价值。

从转化角度来看，补锌具有较为广阔的应用前景。作为一种微量元素，锌的补充方式简单、成本低，易于推广。未来研究可进一步通过大动物实验及临床随机对照试验，深入评估补锌对I型糖尿病相关肌少症患者的治疗效果，并验证本研究发现的分子机制，为锌在糖尿病性肌萎缩治疗中的应用提供更有力的科学依据。

制版人：十一

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