ORR达73%！HORIZON-Lung研究公布最新结果，为HER2突变晚期NSCLC带来新方案

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HER2突变晚期NSCLC再迎新方案！

撰文 | 小隐

HER2（ERBB2）突变是驱动非小细胞肺癌（NSCLC）的重要致癌因素之一，约占肺腺癌的2%-4%。尽管近年来针对HER2突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体药物偶联物（ADC）陆续进入临床，但现有疗法仍有提升空间。

近日，《柳叶刀·肿瘤学》在线发表了由上海市胸科医院陆舜教授领衔的II期HORIZON-Lung研究[1]的2期阶段最新结果：新型HER2靶向ADC药物Trastuzumab rezetecan（SHR-A1811）在经治HER2突变晚期NSCLC患者中展现出显著抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达73%，中位无进展生存期（PFS）达11.5个月，为这一难治人群带来新希望。医学界特整理精华内容，以供参考。

图1 研究发布于《柳叶刀·肿瘤学》

ADC药物是通过将细胞毒性药物（即载药）与靶向肿瘤的抗体结合，实现毒素精准递送。Trastuzumab rezetecan作为一种新型ADC药物，其载药具有高膜渗透性和强效细胞毒性，可产生显著的靶向杀伤效应及旁观者效应。

既往在针对HER2突变晚期NSCLC的I/II期HORIZON-Lung试验[2]中，1期阶段结果已经显示出该药物具有持久的抗肿瘤活性，并确定4.8mg/kg每3周一次的给药方案为推荐2期剂量（RP2D）。此次研究的2期阶段旨在进一步评估Trastuzumab rezetecan在RP2D剂量下，对至少接受过一线系统治疗的HER2突变晚期NSCLC患者的抗肿瘤活性及安全性。

研究设计

这项多中心、单臂II期试验在中国35家医院进行，纳入了经铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展的HER2突变晚期NSCLC患者。患者接受Trastuzumab rezetecan（4.8mg/kg，每3周一次静脉输注），直至达到以下任一条件：根据RECIST 1.1版标准，由独立评审委员会（IRC）评估确认疾病进展、出现不可接受的毒性反应、患者撤回同意、开始新的治疗或研究者决定终止治疗。

研究的主要终点为IRC评估的ORR。特别关注的亚组包括基线时存在脑转移的患者（26%）和具有不同HER2突变的患者（其中72%为外显子20插入突变）。次要终点包括研究者评估的ORR、IRC和研究者评估的疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

图2 患者入组情况

研究结果

从2023年4月14日至2023年12月14日，共有94名患者被纳入研究。所有患者至少接受了一次Trastuzumab rezetecan治疗，并被纳入疗效和安全性分析（图2）。基线特征显示，42名（45%）患者为男性。既往治疗的中位数为2，所有患者均接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗，其中22名（23%）曾接受过抗HER2 TKI治疗。24名（26%）患者在研究开始时伴脑转移。最常见的HER2突变是外显子20插入，特别是Ala775_Gly776insTyrValMetAla突变，出现在68名（72%）患者中。

▌主要终点ORR疗效突出，达73%

截至2024年6月14日的数据截止日期，中位随访时间为8.7个月。根据IRC评估结果如下：

• 94名患者中有69名（73%；95%CI 63.3-82.0）达到了确认的ORR，且所有这些缓解均为部分缓解（PR）（图3A、3C）。

• 另外，23名（25%）患者病情稳定（SD），并且大多数患者的目标病灶缩小（图3A）。

图3 由IRC评估的疗效数据

▌次要终点

次要终点数据显示，DCR为98.9%（95%CI 94.2-100.0）。对于获得客观缓解的患者，中位DoR尚未达到（95%CI 8.3-NR）；6个月时的DoR率为83.9%（70.0-91.8）；在数据截止时，69名患者中有51名（74%）仍保持持续缓解（图3B、图4A）。

事后分析中的PFS结果显示，基线时伴有脑转移的患者与无脑转移患者的中位PFS分别为9.9个月（8.4-NR）vs 11.5个月（10.5-NR）；按HER2突变类型分类，携带Ala775_Gly776insTyrValMetAla突变患者的中位PFS为12.3个月（9.9-NR），而其他突变患者的中位PFS为11.5个月（7.6-NR）。

OS数据尚不成熟，94名患者中有3名（3%）死亡。

值得注意的是，无论既往治疗线数、是否接受过抗HER2TKI或是否存在脑转移，Trastuzumab rezetecan的疗效在预先设定和事后基线亚组中保持一致（图3C）。

图4 由IRC评估DoR和PFS的Kaplan–Meier分析

▌安全性可控：

在安全性方面，中位治疗持续时间为8.0个月，最常见3-4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（40%）、白细胞减少（27%）、贫血（23%）。间质性肺病（ILD）发生率7%，其中仅1名患者为3级，研究中未观察到与治疗相关的死亡事件。此外，仅有1%的患者因不良事件而停止治疗，这表明Trastuzumab rezetecan具有良好的耐受性。

总结

研究显示，Trastuzumab rezetecan组的ORR达73%，且PFS数据表现出优势，达到了11.5个月，为经治HER2突变晚期NSCLC患者提供了极具潜力的新选择。随着进一步研究推进，其或将成为该领域的新标准疗法，并拓展至更早期疾病阶段。

参考文献：

[1] Li Z, Wang Y, Sun Y, Wang L, et al. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody-drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. Lancet Oncol. 2025 Feb 25:S1470-2045(25)00012-9.

[2] Li Z, Song Z, Hong W, et al. SHR-A1811 (antibody–drug conjugate) in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, phase 1/2 study. Signal Transduct Target Ther 2024; 9: 182.

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本文来源：医学界肿瘤前沿

责任编辑：小隐

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