Nature | GZMK通过激活补体系统加剧炎症

撰文 | 格格

补体系统是一个古老的免疫监视系统，负责调节先天性和适应性免疫，维持组织稳态【1】。它通过三种主要机制 （经典途径、凝集素途径和替代途径） 激活，最终产生三种效应分子：过敏毒素 （C3a和C5a） 、调理素 （C4b和C3b） 和膜攻击复合体 （MAC） 。

GZMK是一种丝氨酸蛋白酶，主要存在于细胞毒性淋巴细胞的分泌颗粒中。研究发现，表达高水平GZMK的CD8+ T 细胞是许多炎症组织中占主导地位的细胞类型，包括类风湿性关节炎 （RA） 滑膜、溃疡性结肠炎和克罗恩病肠道等【2】。GZMK的存在表明它可能参与组织病理，但其具体功能尚不清楚。

近日，来自美国波士顿哈佛医学院的Michael B. Brenner研究团队在Nature杂志发表题为Granzyme K activates the entire complement cascade的研究论文，该研究旨在探索GZMK在炎症性疾病中的作用，并揭示其激活补体系统的机制。值得一提的是，此前清华大学祁海课题组率先发表了类似研究成果，详见（ ）。

研究人员首先探究了GZMK在人体血液和组织中的表达情况。通过流式细胞术和RNA测序数据，发现GZMK主要表达于CD8+ T 细胞、粘膜相关恒定T （MAIT） 细胞、γδ T细胞和CD56bright CD16- NK细胞等组织中常见的淋巴细胞亚群。在RA滑膜组织中，GZMK表达于约一半的CD8+ T 细胞和约10%的CD4+ T 细胞。进一步分析表明，GZMK在多种炎症性疾病组织中广泛表达，表明其在炎症发生发展中可能发挥重要作用。

研究人员进一步证实CD8+ T细胞能够持续合成和释放GZMK，即使在没有T细胞受体 （TCR） 刺激的情况下也是如此。这与GZMB不同，GZMB的合成和释放仅发生在TCR刺激后。这一发现表明GZMK始终存在于细胞外环境中，能够对GZMK+ CD8+ T细胞周围的细胞和组织产生影响。

研究人员通过蛋白质序列分析发现GZMK与补体系统激活的关键蛋白酶 （如C1s和 MASP-1/2） 具有相似的结构特征。进一步实验证实，GZMK能够独立切割C4和C2，生成 C4b和C2b，从而触发C3转化酶的形成。C3转化酶进一步切割C3，产生C3a和C3b，并最终形成C5转化酶，切割C5，产生C5a和MAC。这些结果证明GZMK能够独立激活整个补体系统。

此外，研究人员分析了RA滑膜组织中细胞群体的RNA表达情况，发现成纤维细胞是C2、C3和C4的主要产生者。GZMK+ CD8+ T细胞分泌的IFNγ和TNF能够刺激成纤维细胞分泌 C2和C3。体外实验表明，GZMK能够利用成纤维细胞分泌的补体成分形成C3转化酶。免疫荧光显微镜观察结果显示，GZMK富集区域与C3b沉积和C5a生成区域重叠，表明 GZMK 在RA滑膜组织中能够诱导补体激活。

为了研究GZMK在体内疾病发生发展中的作用，研究人员使用了Gzmk缺陷小鼠和两种炎症性疾病模型：抗原诱导性关节炎 （AIA） 和咪喹莫特 （IMQ） 诱导的皮炎。结果显示，Gzmk 缺陷小鼠在AIA模型中表现出关节肿胀程度显著降低，并且关节组织中C3d和C4d沉积减少。在IMQ皮炎模型中，Gzmk缺陷小鼠的皮肤病变程度显著减轻，真皮中补体激活水平显著降低。这些结果表明 GZMK 在体内能够驱动补体激活和炎症性疾病的发生发展。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08713-9

制版人：十一

参考文献

1. Ricklin, D., Hajishengallis, G., Yang, K. & Lambris, J. D. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis.Nat. Immunol.11, 785–797 (2010).

2. Jonsson, A. H. et al. Granzyme K+ CD8 T cells form a core population in inflamed human tissue.Sci. Transl. Med.14, eabo0686 (2022).

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