Biomaterials丨沈键锋团队开发锰掺杂纳米材料装载CHK1抑制剂增强肿瘤免疫治疗敏感性

免疫检查点抑制剂 （ICB） 已成为肿瘤治疗领域的革命性突破，但仍然面临着诸多挑战。据统计，仅10-30%的患者能从ICB治疗中获益，其总体应答率与治疗效果有待进一步提高。其中，肿瘤微环境中T细胞浸润不足而导致的免疫荒漠化状态是制约其疗效的重要因素之一。因此，通过激活抗肿瘤免疫应答来优化治疗效果成为当前研究重点。

先天免疫系统中cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫调控中发挥关键作用。多种因素诱导产生的胞质DNA片段可激活cGAS，进而活化STING，触发下游TANK结合激酶1 （TBK1） 与干扰素调节因子3 （IRF3） 的级联信号传导。研究证实该通路还可通过调控核因子κB （NF-κB） 的活化，诱导包括I型干扰素和促炎细胞因子在内的分泌因子大量生成。这些免疫效应分子通过重塑肿瘤免疫微环境，促进树突状细胞 （DCs） 浸润及CD8+细胞毒性T淋巴细胞活化，从而增强对于ICB治疗的响应性。检查点激酶1 （CHK1） 是调控DNA损伤修复的关键蛋白，其通过调控S期与G2期检查点导致细胞周期阻滞。近期研究发现，抑制CHK1不仅能够阻断DNA损伤修复，还可以诱导胞质DNA蓄积从而激活cGAS-STING通路，因此受到广泛关注。

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院沈键锋团队在Biomaterials杂志发表了题为Manganese-coordinated nanoparticles loaded with CHK1 inhibitor dually activate cGAS-STING pathway and enhance efficacy of immune checkpoint therapy的研究论文。该研究构建了巨噬细胞膜包裹的锰掺杂介孔二氧化硅纳米装载CHK1抑制剂体系（PF/MMSN@MPM） ，协同促进下游cGAS-STING信号通路的激活并增强肿瘤微环境中免疫细胞的浸润。在与ICB （aPD-1抗体） 的联合治疗中，该方案展现出了显著且持久的协同效应，并可产生免疫记忆。该工作为改善ICB治疗的响应性提供了新途径，为后续发展新疗法提供了实验基础。

作者团队设计合成了含锰掺杂的介孔二氧化硅纳米载体，并将其用于装载CHK1抑制剂并包覆巨噬细胞膜，构成PF/MMSN@MPM。细胞实验表明其具备良好的细胞摄取能力，促进了肿瘤细胞中cGAS-STING信号通路的激活和下游细胞因子的分泌。动物实验显示PF/MMSN@MPM有效激活了抗肿瘤免疫反应并增强免疫细胞的浸润，有效抑制肿瘤并显著延长小鼠的生存时间。通过CyTOF技术，团队全面分析了PF/MMSN@MPM治疗后肿瘤微环境中免疫细胞浸润的情况，结果表明多种类型的免疫细胞浸润得以显著增加。

PF/MMSN@MPM联合aPD-1抗体可以产生显著的协同效应，进一步提升ICB的治疗效应，并产生免疫记忆。

综上，该研究通过设计合成PF/MMSN@MPM实现对cGAS-STING通路的显著激活，从而改善肿瘤微环境中免疫细胞的浸润，与aPD-1抗体联合可以产生显著且持久的疗效，为肿瘤免疫治疗提供了新的思路。

沈键锋教授团队长期从事肿瘤免疫调控机制与治疗研究，该工作中上海交通大学医学院附属第九人民医院博士生黄蕊、吴以加为共同第一作者，上海交通大学医学院附属第九人民医院沈键锋教授、房燕助理研究员为共同通讯作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225001188

制版人：十一

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