连续流中重氮化合物的合成

自1883年首次发现，重氮化合物已经成为一个不可或缺的类活性分子，涉及的反应包括合成杂环的环加成反应和碳氢活化反应。尽管这些活性分子在有机合成方面具有很大的潜力，但大规模的应用却很少，主要是由于严重的安全危害和伴随的与这类化合物进行化学合成所需的严格的安全预防措施。这些安全危害是由于重氮化合物的高氮含量，在加热或光照射时很容易释放氮气。高毒性，特别是高致癌性，是重氮类化合物的另一个关键危害。尽管安全性和健康风险高，重氮化合物已成为一类重要有机合成试剂。一般来说，根据重氮碳原子上取代基的性质，重氮化合物的种类也有所不同（如图1所示）

重氮化合物的一般合成得到了充分的研究，典型的方案包括重氮化化学、亚硝基衍生物的基本分解反应、联氨氧化、班福德-史蒂文斯反应或Regitz重氮转移反应（流程图1）

迄今为止，已经制定了不同的策略，以尽量减少与重氮化合物工作相关的风险。典型的策略是利用不同的有机溶剂中的重氮化合物的稀溶液，利用特殊的玻璃设备来减少玻璃接头处的摩擦，或重氮化合物的原位制备。连续流设备利用反应器体积小的微反应器，可以从稳定和安全的起始材料连续生成重氮化合物，而任何时候只有少量的重氮化合物。微反应器的出口可以连接到第二连续流系统或常规反应容器。因此，任何数量的重氮化合物都会在一个与微反应器紧密相连的后续反应中直接被消耗掉。应用这种溶液，重氮化合物的化学性质可以保证安全和可扩展。

此外，高表面体积比使从反应混合物或向反应混合物快速传热，放热可以更安全地处理。特别是，在许多情况下，小型微反应堆耐高压，这在处理危险化合物时，如重氮化合物。2011年，Kim等人报道了连续流中重氮化合物生成的一个里程碑。采用具有疏水聚（二甲基硅氧烷）（PDMS）膜的双通道微反应器，从Diazald (7)和第一通道中的氢氧化钾在水溶液中生成二氮甲烷。重氮甲烷(8)可以扩散到第二通道，并与一系列不同的反应伙伴发生反应，生成甲酯(9)或醚、重氮酮（10）和Arndt-Eistert同源产物。需要注意的是，由于膜与某些有机溶剂不兼容，如THF或含氯溶剂，且微反应器的日产量受到限制（流程图2）

亚硝基类化合物的基本消除是生成重氮类化合物最常用的方法之一。冯·佩克曼在1894年首次报道了由亚硝基化合物形成重氮化合物。用碱处理N-甲基-N-亚硝基尿素，生成二氮甲烷。Kappe和同事使用莱伊于2010年引入的管内反应器对该方案进行了进一步的修改和改进。该管-管反应器由两个同心内外管相互连接。可透气的AF-2400膜将两管彼此分开。这种改进的设置允许反应规模从每天mmol显著增加到每小时mmol。作者展示了这种流动系统的不同应用，如酯化（流程图3）、腈和马来酰亚胺的[2+3]环加成反应以及与查尔酮的环丙烷化反应。不同的研究小组进一步研究了在连续流动方案中从亚硝基化合物中生成重氮烷烃的概念。2016年，Koolman和同事报道了管内反应器装置在以醋酸钯（II）为催化剂合成环丙基硼酯中的应用（流程图4）

通过联肼氧化合成重氮烷烃有充分的记载，可以追溯到1889年，当时库尔提乌斯报告了用氧化汞氧化联肼。今天，该方案是一种非常有用的方法来产生各种不同的重氮化合物。然而，肼的分批氧化生成重氮化合物仅限于特定的底物，且效率较低。2014年底，Ley和同事报告了联肼的连续流动氧化。

在这部分中，我们浓缩了本文中描述的最重要的技术方面，并强调了优点、缺点和生产力，以方便识别潜在的在连续流生成重氮化合物所需的反应装置或技术（表1）。从亚硝基化合物开始的重氮化合物可以使用双相反应混合物和分离的AF-2400膜或流动液液萃取模块进行。这两种方法都可以全面地进入重氮化合物的化学流动，尽管有操作人员与相分离设备的经验。对于肼的氧化，使用填充活性二氧化锰或TsNIK的柱。虽然使用这种技术入口可以提供广泛的供体-受体或仅供体的重氮化合物，但它是有限的，因为填充柱将产生背压，限制了HPLC泵的使用。

此外，由于氧化剂量有限，重氮化合物生成的可伸缩性和填充柱的可重复使用性是明显的限制。从实用的角度来看，这种方法可以很容易地用旧的HPLC墨盒来实现。Regitz重氮转移可以很容易地应用于连续流，使用非常简单和廉价的微反应器技术，如简单的聚四氟乙烯管。它提供了简单的进入供体-受体重氮化合物，尽管仅限于一个在线的水萃取模块，以去除水层和得到纯重氮化合物。

总结和结论：

总之，用安全和不稳定的试剂连续流动制备高活性重氮化合物的研究领域在过去几年中经历了显著的发展。在2010年报告之后，该领域在过去两年取得了显著进展，几个小组报告他们的研究使用广泛的不同的合成方法安全和常规地获取重氮化合物。毫无疑问，在未来的几年里，这一研究领域将吸引学术界和工业界化学家的兴趣，因为它以一种前所未有的方式革新了重氮化合物的可扩展化学，可以帮助简化小功能分子的有机合成。