类风湿关节炎患者如何安全停用糖皮质激素？

糖皮质激素常与改善病情抗风湿药（DMARDs）联合使用以治疗类风湿关节炎（RA），尽管糖皮质激素能迅速缓解RA症状，但其长期应用会引发多种不良反应。因此，在病情得到有效控制后，如何安全停用糖皮质激素成为临床亟待解决的重要课题。目前，常见的停药策略包括：氢化可的松替代泼尼松、泼尼松逐渐减量，然而，这两种策略的疗效对比研究尚不充分。本研究旨在通过对比这两种策略在RA低疾病活动度（LDA）患者中的实际应用效果，为临床决策提供科学且有效的参考依据。

研究设计

STAR研究是一项多中心、双盲、双安慰剂随机对照试验。纳入≥18岁的RA患者[符合2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的分类标准]。纳入标准包括：患者需接受至少3个月的稳定剂量传统合成或靶向DMARDs治疗；患者需口服糖皮质激素治疗至少6个月，且需以每天5 mg的稳定剂量连续服用泼尼松或泼尼松龙至少3个月；患者必须处于疾病活动度评分缓解期或LDA状态（定义为DAS28-ESR≤3.2）至少3个月。

按1：比例随机分为氢化可的松替代组和泼尼松逐渐减量组。氢化可的松替代组首先以20 mg/d的氢化可的松替代泼尼松治疗3个月，随后剂量减至10 mg/d并持续3个月后停药；泼尼松逐渐减量组则每月递减泼尼松剂量1 mg/d，直至完全停药。若患者病情复发（DAS28-ESR>3.2），将接受标准化抢救治疗。

主要结局指标为一年时停用糖皮质激素的患者比例，次要结局指标包括一年时仅停用泼尼松（无论是否继续使用氢化可的松）的患者比例、在研究期间需要额外口服或联合注射糖皮质激素以控制疾病活动度的患者比例、病情复发率、每次随访时缓解或达到LDA的患者比例、研究期间DAS28-ESR的变化以及患者报告结局的变化。

研究结果

基线特征

各治疗组患者特征和疾病活动度相似。研究共纳入102例患者，其中女性占71%，平均年龄为62.4岁，RA平均病程为13.6年，LDA平均持续为1.2年，糖皮质激素使用平均时长为9.1年。在治疗方案方面，77%的患者接受了传统合成DMARD（csDMARD）治疗，而60%的患者接受了靶向DMARD治疗（包括单药治疗或与csDMARD联合使用）。

▲各组患者基线特征（图片来源：参考文献[1])[数据以例数（百分比）或均数（标准差）表示。BMI：体重指数；CRP：C反应蛋白；csDMARD：传统合成改善病情抗风湿药；DAS28-ESR：基于红细胞沉降率的28个关节疾病活动度评分；DMARDs：改善病情抗风湿药；PatGA：患者总体疾病活动度评分；SJC28:28个关节肿胀关节指数；靶向DMARD：包括生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药；TJC28:28个关节压痛关节指数；VAS：视觉模拟评分法]

主要结局

一年后，两组患者在主要结局指标上的比例相似：氢化可的松替代组中有55%的患者、泼尼松逐渐减量组中有47%的患者成功停用了糖皮质激素（P=0.4）。

▲一年时的糖皮质激素停药率（图片来源：参考文献[1]）

次要结局

仅停用泼尼松的患者比例：

在一年的观察期内，就仅停用泼尼松（无论是否继续使用氢化可的松）的患者比例而言，氢化可的松替代治疗组为71%，泼尼松逐渐减量组为61%，两组间差异无统计学意义（P=0.3）。

病情复发的患者比例：

氢化可的松替代组的病情复发率为33%，而泼尼松逐渐减量组的复发率则为42%。两组的复发率无显著差异（P=0.4）。

需要额外补充糖皮质激素的情况：

在氢化可的松替代治疗组中，有30%的患者需要一次短期口服糖皮质激素进行补充；而在泼尼松逐渐减量组中，则有37%的患者在随访期间需要联合注射糖皮质激素以控制疾病活动度（P=0.5）。

低疾病活动度的患者比例：

在第7个月时，氢化可的松替代组中有78%的患者、泼尼松逐渐减量组中有66%的患者仍维持在LDA状态（P=0.2）。至研究结束时，两组患者中维持LDA状态的比例相当：氢化可的松替代组为74%，泼尼松组为79%（P=0.7）。

DAS28-ESR和患者报告结局的变化：

在整个研究期间，两组的DAS28-ESR与患者报告结局的变化情况相当。一年后氢化可的松替代组健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）中位数略高（P=0.049）。

▲两组在一年内DAS28-ESR以及患者报告结局的均值和95%CI的变化情况（图片来源：参考文献[1]）[（a）一年内DAS28-ESR的变化。（b）一年内类风湿关节炎病情复发评估问卷（FLARE-RA）结果的变化。（c）一年内健康评估问卷－残疾指数（HAQ-DI）的变化。（d）一年内慢性疾病治疗功能评估－疲劳量表（FACIT-F）结果的变化。（e）一年内类风湿关节炎疾病影响（RAID）问卷结果的变化。（f）一年内欧洲五维健康量表（EQ-5D）结果的变化]。

影响糖皮质激素停药的因素

通过单变量和多变量分析来确认影响糖皮质激素停药成功的因素。结果表明，病程较长、基线时存在侵蚀、使用csDMARD和靶向DMARD、既往糖皮质激素使用超过2年等因素与停药成功呈负相关。多变量分析表明，病程（每年，OR：0.95，95%CI=0.91~0.98，P=0.004）以及使用靶向DMARD （OR：0.20，95%CI=0.04~0.81，P=0.02）与糖皮质激素停药失败存在独立相关性。

▲与糖皮质激素停药成功相关的变量（图片来源：参考文献[1]）（单变量分析和多变量分析均在随机分组的基础上进行了系统校正。*单变量分析所获得的数据）

ACTH刺激试验结果

第4个月时，氢化可的松替代治疗组促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验异常患者（n=23）数多于泼尼松逐渐减量组（n=14），其他随访时间点差异无统计学意义。

安全性

两组的不良事件和严重不良事件数量相似。且在随访期间，未发现任何患者出现急性肾上腺功能不全的情况。

研究讨论和结论

研究发现氢化可的松替代和泼尼松逐渐减量两种糖皮质激素停药策略对于LDA的RA患者的停药成功率无显著差异。两种方法均能使约半数患者在一年内成功停用糖皮质激素，尽管存在一定的病情复发风险，但未出现急性肾上腺功能不全的情况。然而，研究结束时，部分患者的ACTH刺激试验结果仍异常。这些支持EULAR推荐的泼尼松逐渐减量直至停药的策略，且未显示出氢化可的松替代泼尼松的明显优势。

未来需进一步探讨糖皮质激素停药后无症状患者ACTH试验异常的影响，以及ACTH试验异常但无症状时进行系统检测和氢化可的松替代的相关性。

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参考资料

[1] Adeline Ruyssen-Witrand , Clara Brusq , Maëva Masson ,et al.Comparison of two strategies of glucocorticoid withdrawal in patients with rheumatoid arthritis in low disease activity (STAR): a randomised, placebo- controlled, double-blind trial.Ann Rheum Dis[J]. 2025 Jan;84(1):49-59.

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