文献精读丨破局求新：HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6i耐药挑战、生物标志物指引与未来治疗

前言

当前，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）已被广泛应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗。研究数据显示，CDK4/6i与内分泌治疗（ET）联合使用，能够显著改善患者的生存，并推迟化疗的需求。然而，鉴于治疗反应的个体差异和获得性耐药问题仍然存在，将生物标志物和个性化治疗方法整合应用于临床，以优化治疗效果显得尤为重要。

近期，一篇综述文章系统地总结了在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，不同临床/肿瘤生物标志物在预后和疗效预测方面的作用。文章还提出了针对CDK4/6抑制剂耐药患者的治疗方案，并概述了新型生物标志物。医脉通整理文章主要内容如下，以飨读者。

乳腺癌的分子亚型以及主要预测生物标志物

HR+/HER2-的乳腺癌患者仅通过传统的组织病理学分类无法准确反映其生物学异质性。因此，临床上主要采用基于特定基因表达谱的分类方法，将其内在亚型分为管腔A型、管腔B型、HER2富集型（HER2E）和基底型。这种基于基因表达谱的分类具有更高的预后意义。

研究表明，管腔A型和管腔B型（共占比62%-85%）与较好的预后相关。而两种非管腔亚型（HER2E和基底型）对CDK4/6i的反应较差，并且无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相对较低。然而，在原发性肿瘤和转移瘤之间，分子亚型可能会发生转变。

下表1详细列出了已被确定为管腔型晚期乳腺癌的主要预后和预测生物标志物。

表1 管腔型乳腺癌的主要预后和预测生物标志物

可指导治疗决策的生物标志物

PIK3CA

既往研究表明，对于早期乳腺癌患者，PIK3CA基因突变通常与良好的预后相关；然而，在疾病晚期阶段，该突变的预后价值较差。尽管PIK3CA突变无法预测患者对CDK4/6i治疗的反应，但该突变与转移性管腔型乳腺癌对内分泌治疗的耐药性相关。

最新的临床研究结果显示，在一线使用CDK4/6i治疗后，PIK3CA抑制剂联合ET能够显著延长携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期。此外，PIK3CA抑制剂用于一线治疗同样显示出临床获益。

ESR1

转移性HR+/HER2-乳腺癌患者在使用AI（芳香化酶抑制剂）治疗后，如出现耐药情况，其中高达48%的患者可检测到ESR1基因突变。在一线治疗中，使用CDK4/6i联合AI治疗一年后，ESR1突变率可达50%。然而，如果联合使用的是氟维司群，则突变率并未增加。

现有临床研究表明，ESR1突变的存在会导致对CDK4/6i联合AI治疗的耐药性，但对CDK4/6i联合氟维司群治疗则不受影响。即使患者未见影像学进展，一旦检测到ESR1突变，及时从AI转换为氟维司群治疗，也能带来显著的临床获益。

为应对这一耐药性问题，新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）如elacestrant在ESR1突变且对CDK4/6抑制剂敏感的患者中进行了探索，观察到此类患者无进展生存期得到显著改善。

美国临床肿瘤学会（ASCO）指南已建议对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在内分泌治疗复发或进展时进行ESR1突变检测。

ERBB2（HER2）

无论HER2状态如何（HER2低表达/HER2零表达），内分泌治疗联合CDK4/6i仍然是一线治疗的有效选择。值得注意的是，HER2低表达已经成为某些新型抗体-药物偶联物（ADC）的生物标志物，例如德曲妥珠单抗（T-DXd）。现有的临床研究表明，T-DXd不仅能够为晚期乳腺癌患者带来PFS和OS的获益，还在脑转移患者中展示了颅内活性。然而，其耐药性可能与环状RNA（circRNA）如crVDAC3有关，未来靶向这一通路或许能解决其耐药问题。

BRCA1和BRCA2

对于接受CDK4/6i治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，胚系BRCA1/2基因突变与不良预后独立相关。现有临床研究表明，对于存在BRCA1/2突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者，PARP抑制剂（如奥拉帕利等）相比于传统化疗在总体缓解率（ORR）和PFS方面具有显著优势。然而，目前尚缺乏关于在CDK4/6i治疗后使用PARP抑制剂获益的数据。

有待进一步验证的生物标志物

视网膜母细胞瘤蛋白

视网膜母细胞瘤（RB）蛋白由RB1基因编码，是一种重要的肿瘤抑制蛋白。对于依赖细胞周期蛋白D1-CDK4/6-RB轴进行生长的肿瘤，使用CDK4/6i可以减少RB蛋白的磷酸化，从而诱导细胞周期停滞。在未接受CDK4/6i治疗的乳腺癌患者中，RB1基因突变较为罕见，但在接受CDK4/6i治疗的患者中，其突变率可达11.5%。

在临床实践中，由于技术限制，检测RB蛋白的遗传异常存在一定挑战。此外，即使检测到RB蛋白的缺失，也无法准确预测患者对CDK4/6i的治疗反应。然而，研究表明，聚焦于RB通路失活的基因表达特征，不仅在乳腺癌预后中具有重要意义，还能够预测患者对CDK4/6i治疗的反应。

细胞周期蛋白D

原癌基因CCND1编码的细胞周期蛋白D1，通过变构激活CDK4/6，在细胞核内发挥作用，并随后作用于RB蛋白。具有该蛋白激活的肿瘤对CDK4/6i表现出较高的敏感性。现有临床研究表明，CCND1基因扩增的肿瘤患者可以从CDK4/6i治疗中显著受益。

在CDK4/6i耐药的HR+乳腺癌患者中，CDK6基因扩增会导致CDK6蛋白的显著过表达。然而，CDK6的mRNA表达增加与CDK4/6i耐药性之间并无直接关联。

TP53

TP53基因突变与早期HR+乳腺癌的原发性内分泌耐药以及晚期疾病的发展密切相关。在晚期疾病中，无论患者接受内分泌治疗还是化疗，TP53突变均与不良预后相联系。

尽管如此，目前尚无证据表明TP53基因突变具有指导治疗方案选择的预测价值。虽然TP53突变尚未成为直接用于治疗干预的靶点，但为了更准确地评估预后，建议将其纳入下一代测序（NGS）检测组合中。

耐药性：生物标志物与治疗选择

根据现有的临床证据，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，推荐将内分泌治疗与CDK4/6i联合使用作为一线治疗方案（具体治疗流程见下图1和2）。

图1 内分泌敏感型或新发管腔型晚期乳腺癌患者的管理。

图2 内分泌耐药型管腔型晚期乳腺癌患者的管理。

在疾病复发时，考虑到肿瘤内在亚型及HER2表达可能发生改变，建议对转移灶进行再次活检。此外，对肿瘤组织或液体活检样本进行NGS检测非常重要，其中包括对ESR1基因和PIK3CA基因等的评估。尽管NGS通常用于二线治疗，当前有研究支持更早进行NGS，至少对于内分泌耐药型患者，可考虑在一线治疗时进行。

对于在使用CDK4/6i后出现疾病进展的患者，可以考虑以下潜在治疗方案及相关生物标志物：

（1）更换ET方案并停用CDK4/6i：对于ESR1突变患者，先前使用CDK4/6i的时间长短可作为潜在疗效预测因素；

（2）更换ET方案并继续使用CDK4/6i：目前没有经过验证的生物标志物可用于指导治疗决策。例如RB缺失和细胞周期蛋白E增加被确定为耐药标志物，但ESR1或PIK3CA突变与更换CDK4/6i治疗无显著获益相关；

（3）靶向PI3K/AKT/mTOR通路：可使用mTOR抑制剂（如依维莫司联合依西美坦）、PI3K抑制剂（如Alpelisib联合氟维司群）、AKT抑制剂（如capivasertib联合氟维司群）。考虑的生物标志物包括PIK3CA、AKT、PTEN突变等；

（4）ADC：例如T-DXd，可应用于内分泌治疗进展的HER2低表达晚期乳腺癌患者。

综上所述，生物标志物检测具有极高的临床价值。除了检测gBRCA1/2和PIK3CA突变外，还应考虑检测其他基因改变，如ESR1和AKT1突变，以便制定更为精准的治疗策略。

推荐意见：从试验到临床实践

在晚期一线治疗出现疾病进展的情况下，可参考以下临床实践建议：

• 对于内分泌治疗失败的晚期乳腺癌患者，如果可能适合PARP抑制剂治疗，建议进行gBRCA1/2突变检测；

• 对于一线治疗进展时间≥6个月的患者，应检测PIK3CA突变，以供二线使用alpelisib的依据。同时，建议筛查AKT、PIK3CA和PTEN突变，以判断患者是否适合capivasertib治疗；

• 对于接受基于AI的一线内分泌治疗且进展时间≥6个月（最好≥12个月）的患者，通过液体活检检测ESR1突变，以指导elacestrant或其他SERD的治疗；

• 虽然没有明确的生物标志物可以用于确定更换CDK4/6i，但PIK3CA和ESR1均无突变的患者，尤其是一线疾病进展缓慢（≥12个月）的，可以考虑更换CDK4/6抑制剂。此外，无PIK3CA/ESR1突变的患者也可能从内分泌治疗联合依维莫司中获益；

• 包含大量基因的NGS检测仅推荐在临床研究中心的临床试验中用于评估靶向治疗。对于管腔型晚期乳腺癌患者，发现可指示特定或非特定分子靶点的基因组改变的可能性较低，TP53突变等ET耐药标志物的临床实用性有待验证，且检测gDNA中的致病变异表现较差。不过，ESR1和PIK3CA突变已被纳入验证标志物，因此可采用多基因组合检测。

展望：生物标志物和未来治疗方向

尽管CDK4/6i在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中取得了显著进展，但仍存在诸多局限，例如药物反应的个体差异和耐药性的产生。当前的联合治疗虽然显示出疗效，但其毒性可能影响患者的耐受性和治疗的可行性。因此，迫切需要识别新的生物标志物，并开发下一代靶向疗法，以克服耐药性并提升治疗效果。目前，对CDK7、HRD和PALB2突变、下一代CDK抑制剂以及KAT6的研究进展，有望显著改善患者的治疗效果。此外，人工智能的发展也有望为二线治疗决策提供更多指导。

参考文献：

[1] Cejalvo Andújar, Juan Miguel et al. “Optimizing therapeutic approaches for HR+/HER2- advanced breast cancer: clinical perspectives on biomarkers and treatment strategies post-CDK4/6 inhibitor progression.” Cancer drug resistance (Alhambra, Calif.) vol. 8 5. 22 Jan. 2025, doi:10.20517/cdr.2024.169

审校：KIKI

排版：KIKI

执行：Uni

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