Adv Sci丨胡承课题组揭示Fam172a 通过调控下丘脑催产素神经元抑制肥胖诱导的焦虑

肥胖不仅与代谢疾病相关，还可能通过多种途径影响中枢神经系统功能，进而诱发焦虑等情绪障碍。已有研究表明，肥胖可能通过代谢紊乱、炎症或神经可塑性改变影响下丘脑催产素系统功能，而催产素信号失调可能进一步加剧焦虑和代谢异常，形成恶性循环。然而，在关于肥胖和焦虑之间，下丘脑室旁核催产素神经元在其中发挥的具体作用及作用机制尚未完全明确。因此，探讨催产素神经元的具体作用机制，可能为催产素系统成为干预情绪障碍的关键靶点提供重要线索。

近日，Advanced Science在线发表了上海交通大学医学院附属第六人民医院胡承课题组关于Fam172a 通过调控下丘脑催产素神经元抑制肥胖诱导的焦虑的研究成果，论文题目为Fam172a Mediates the Stimulation of Hypothalamic Oxytocin Neurons to Suppress Obesity-Induced Anxiety。

焦虑症是世界上最常见的精神障碍。尽管研究已经证明肥胖和焦虑障碍之间存在正相关，但肥胖诱导焦虑的确切机制尚不清楚。研究表明下丘脑室旁核 （PVN） 催产素 （Oxt） 神经元在调节情绪和代谢中发挥重要作用，其可通过释放Oxt来发挥抗焦虑作用。在本研究中，作者发现肥胖可以抑制催产素神经元的活性，并诱导小鼠的焦虑样行为。然而，作者通过化学遗传学的方法对催产素神经元的活性进行调控，发现激活下丘脑室旁核催产素神经元可改善肥胖诱导的焦虑样行为。相反，抑制PVN Oxt神经元会加速焦虑的发展。

一项基于人类焦虑症患者的基因组数据发现Fam172a是一种潜在的焦虑易感基因。作者研究发现Fam172a在下丘脑室旁核表达较高，且长期高脂饮食 （HFD） 会导致Fam172a在PVN Oxt神经元中表达降低。这些结果表明Fam172a可能与肥胖和焦虑相关。作者通过遗传学方法对PVN Oxt神经元中Fam172a的表达进行调控，发现Fam172a过表达改善了小鼠的肥胖诱导的焦虑样行为。相反，Oxt神经元Fam172a的敲除加剧了小鼠的焦虑样行为。机制方面，Argonaute 2 （Ago2） 是RNA诱导的沉默复合体的关键成分，负责mRNA的降解和基因表达的调控。Fam172a可通过调节Ago2的核内转运，影响其在细胞质的表达，从而影响Oxt神经元的mRNA降解和Oxt的血清浓度，最终调控肥胖诱导的焦虑样行为。

这项研究为长期高脂饮食引起的肥胖可以诱导焦虑的发生提供了新的证据，并阐明了下丘脑室旁核催产素神经元在其中发挥的作用及作用机制，为肥胖与焦虑共患疾病的机制进行了补充，推动代谢疾病与精神疾病的整合研究。另外，该研究也为催产素系统成为干预代谢相关性精神障碍的关键靶点提供重要依据。

上海交通大学医学院附属第六人民医院糖尿病研究所胡承研究员、陈焯博士后、张燚助理研究员和李连喜教授为本论文的共同通讯作者。研究生万宝诚 （锦州医科大学） 、张莉娜 （上海交通大学医学院） 、王心雨 （上海科技大学） 是本文共同第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202414723

制版人：十一

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