半衰期长的精神药物：停药、偶尔漏服、服药间隔和怀孕计划的影响

药物的半衰期是指如果在此期间不再给药，药物的血药浓度下降一半所需的时间。许多精神科药物的半衰期较长，可达2天或更长，比如苯二氮卓类药物氯氮卓和地西泮，抗抑郁药物氟西汀和沃替西汀，抗精神病药物阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪和五氟利多，以及痴呆症药物多奈哌齐和美金刚。

其中一些药物的半衰期很长，只是因为其活性代谢物的作用。一些药物具有活性代谢物，其半衰期甚至比母体药物的半衰期更长。本文将依次讨论这些药物，以及与它们有关的重要临床问题。

苯二氮卓类药物

氯氮卓和地西泮是半衰期较长的苯二氮卓类药物。氯氮卓常用于治疗酒精戒断，半衰期为7-28小时，而老年人的半衰期则长达40小时。重要的是，其活性代谢物demxepam的半衰期为14-95小时。在酒精性肝病患者中，活性代谢物demxepam和desmethylchlordiazepoxide的半衰期可能会延长至一周甚至更长。

在年轻人中，地西泮的半衰期约为30小时，其活性代谢物去甲基地西泮的半衰期为40-56小时。由于地西泮和去甲地西泮都会在脂肪组织中蓄积，因此它们在肥胖者体内的排出半衰期会延长；地西泮的排出半衰期为82小时，去甲地西泮的排出半衰期为130小时。

为避免因代谢受损而导致蓄积的风险，酒精性肝病患者必须小剂量慎用氯氮卓和地西泮；或者首选劳拉西泮，因为劳拉西泮会通过葡萄糖醛酸化作用进行代谢（肝病患者的代谢机制相对较弱），而且劳拉西泮没有活性代谢物。为避免药物和代谢物在体内脂肪中的分布造成蓄积和延迟排出的风险，老年人、超重和肥胖者应慎用氯氮卓和地西泮。

地西泮的半衰期较长，也有有利的一方面。停药后地西泮的血药浓度会缓慢下降，因此相对于半衰期较短的苯二氮卓类药物，地西泮不太可能出现戒断综合征。因此，在治疗苯二氮卓类依赖症时，可以用地西泮替代短效苯二氮卓类药物。

顺便说一句，氯硝西泮的半衰期约为 30-40 小时，也是一种长效药物。不过，本文不讨论氯硝西泮，因为它的半衰期小于2天，而且没有延长作用时间的活性代谢物。氯硝西泮也不像地西泮那样分布在体内脂肪中。氯硝西泮的处方量更大，或许也得益于这些优势。

抗抑郁药物

氟西汀和沃替西汀是半衰期较长的抗抑郁药。氟西汀的半衰期为1-3天，其活性代谢物去甲氟西汀的半衰期为7-15天。在维持治疗期间，氟西汀的半衰期可能会延长，因为它会抑制自身的新陈代谢，而这种自身抑制作用在剂量较大时可能会更加明显，如用于治疗强迫症时。细胞色素P450（CYP2D6）代谢不良者的氟西汀半衰期会延长一倍以上。

沃替西汀的半衰期为57-66小时，其代谢物没有生物活性。CYP2D6代谢不良者使用沃替西汀的几率会增加。

由于氟西汀和沃替西汀的半衰期较长，这两种药物的清除时间约为2周（沃替西汀）至 4-5 周（氟西汀和去甲氟西汀），所以它们出现停药综合征的风险较低。因此，在治疗选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）停药综合征时，可以用氟西汀替代引起停药症状的SSRI。

抗精神病药物

阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪和五氟利多是半衰期较长的抗精神病药物。阿立哌唑的平均消除半衰期约为75小时，其活性代谢物脱氢阿立哌唑的消除半衰期为94小时。在 CYP2D6 代谢较差的人群中，阿立哌唑的半衰期可延长至146小时。

依匹哌唑的最终半衰期为 91 小时；其主要代谢物DM-3411不影响母药的治疗效果。CYP2D6代谢不良者体内的依匹哌唑半衰期尚不清楚，但预计会延长，因此建议代谢不良者的用药剂量减半。

卡利拉嗪的半衰期为2-4天。其活性代谢产物DCAR和DDCAR与卡利拉嗪的药理作用相同，半衰期分别为1-2天和1-3周；达到稳态的时间（因此也可推测为洗脱时间）为4-8周，某些患者可能超过 12 周。

五氟利多是第一代抗精神病药物，在部分地区有售，其半衰期为66小时。然而，该药物具有很强的亲脂性，因此会沉积在人体和大脑的脂肪库中。它逐渐从这些储库中释放出来，导致作用持续时间延长;其终末血浆半衰期为199小时。因此，从所有用途来看，五氟利多都是一种口服长效抗精神病药，可以每周给药一次。

精神病学的其他药物

痴呆药物多奈哌齐和美金刚的半衰期约为70小时。多奈哌齐具有活性代谢物。

甲状腺功能减退在抑郁症中很常见，包括青少年抑郁症和难治性抑郁症。锂也会诱导亚临床甲状腺功能减退。因此，左旋甲状腺素可以由精神科医生开具处方，其半衰期很长，约为7天。

唑尼沙胺在精神病学中的作用尚不确定。已在双相情感障碍、进食障碍和与精神药物相关的体重增加患者中进行了试验，结果喜忧参半。唑尼沙胺的半衰期约为60小时。

长效制剂和“肇事逃逸”药物

半衰期长的药物作用时间也长，但作用时间长的药物不一定半衰期也长。因此，缓释制剂中的口服药物具有更长的作用持续时间，这仅仅是因为吸收速率延迟；该药物的半衰期与速释制剂的半衰期没有什么不同。同样，长效注射（LAI）抗精神病药物的作用时间较长，只是因为活性药物缓慢释放到血液中；同样，药物的半衰期与其他制剂的半衰期没有什么不同。

药物作用持续时间长还可能有其他原因，例如在靶点的作用不可逆。举例来说，由于经典的单胺氧化酶抑制剂（MAOI）对单胺氧化酶具有不可逆的抑制作用 ，因此在停药后，体内合成足够水平的新MAO酶所需的时间内，它们的作用持续时间都很长，通常约为 2 周。这种药物有时被称为“肇事逃逸”药物：它们击中目标，然后从循环中消失。双硫仑也属于类似的情况。

对于半衰期长的药物，经常会出现三个问题：（1）偶尔漏服重要吗？（2）可以延长给药间隔吗？（3）对计划怀孕有什么影响？下面我们以卡利拉嗪为例，探讨一下这三个问题。

卡利拉嗪：偶尔漏服重要吗？

卡利拉嗪及其代谢物DCAR和DDCAR的长半衰期，再加上母体药物及其代谢物的等效性，表明：即使偶尔漏服，血药浓度在每日一次的给药间隔内也不会出现明显波动。

我们可以认为，如果接受卡利拉嗪的患者偶尔漏服，治疗效果不会受到影响。然而，没有证据支持这种猜测。漏服会导致药物暴露减少，多次漏服会导致平均剂量降低，所以频繁的漏服导致平均剂量降低可能会使治疗失败。

一些精神病学家认为，由于RCT中，如果患者服用至少80%-90%的治疗剂量，就会被视为依从性，因此临床实践中的患者最多可以漏服 10%-20%的剂量，而不会影响治疗效果。

卡利拉嗪：能否延长给药间隔？

当治疗药物的半衰期较长时，可以延长给药间隔时间。例如，氟西汀和五氟利多都可以每周给药一次。那么，卡利拉嗪也可以每周服用一次吗？答案可能是否定的，原因有两个。

首先，卡利拉嗪在双相抑郁症中的剂量较低（1.5-3.0mg/天），而在躁狂症中的剂量较高（3-6mg/天）。因此，如果每周一次高水平给药，则血药浓度可能在大约半周内过高，不适合双相抑郁症。其次，如果躁狂症或精神分裂症患者需要每日6mg的剂量才能发挥作用，假设线性药代动力学，每周剂量可能需要在42mg左右。在此剂量下，每次用药时的血药浓度峰值将大大高于每日用药时的峰值；这会带来更多的不良反应，并影响耐受性。

卡利拉嗪：较长的半衰期对怀孕计划有影响吗？

没有临床数据支持或反驳卡利拉嗪在妊娠期的安全性。然而，在细胞培养物和啮齿动物模型中进行的临床前研究发现，卡利拉嗪抑制类固醇合成；这降低了发育中的神经元和合成自身胆固醇的神经胶质细胞中的胆固醇可用性，同时也会增加胆固醇前体的水平，而胆固醇前体可能会对胎儿的发育产生毒性。

卡利拉嗪并不是唯一有这种效果的药物，其他半衰期长的精神药物（阿立哌唑、氟西汀）和半衰期较短的精神药物（氟哌啶醇、舍曲林、曲唑酮）也表现出类似的作用。

停药后，卡利拉嗪及其代谢物可能需要 5-10周（在某些情况下更长）才能从体内清除。因此，如果女性希望怀孕并且不希望暴露卡利拉嗪，则必须在受孕前至少10-12周停止治疗。

参考文献

Andrade C. Psychotropic drugs with long half-lives: implications for drug discontinuation, occasional missed doses, dosing interval, and pregnancy planning. J Clin Psychiatry. 2022;83(4):22f14593.

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