上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近年来，嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T）和T细胞受体工程化 T 细胞疗法（TCR-T） 等过继细胞免疫疗法（ACT）展现了强大的抗肿瘤效果，然而，耐药性是它们临床应用中面临的主要挑战。
2025 年 2 月 20 日，宾夕法尼亚大学的研究人员在Cancer Cell期刊发表了题为：EZH1/EZH2 inhibition enhances adoptive T cell immunotherapy against multiple cancer models 的研究论文。
该研究揭示了EZH1/EZH2抑制剂通过表观遗传重编程，增强过继 T 细胞疗法（CAR-T 和 TCR-T）的抗肿瘤效果。
在这项新研究中，研究团队认为，抑制肿瘤驱动基因的甲基转移酶 EZH2 和 EZH1 可以通过将癌细胞重塑为更具免疫原性的状态，从而增强过继细胞免疫疗法（ACT）效果。
研究团队发现， 在人 B 细胞淋巴瘤中，EZH2 抑制剂（tazemetostat）通过增强抗 CD19 CAR-T 细胞的活化、扩增和肿瘤浸润来提高其疗效。在机制上，tazemetostat 治疗的肿瘤显示出与黏附、B 细胞活化和炎症反应相关的基因上调，并增加了对 CAR-T 细胞的亲和力。此外，tazemetostat 还改善了 CAR-T 细胞和 TCR-T 细胞对多种血液类肿瘤（骨髓瘤、急性髓系白血病）和实体瘤（肉瘤、卵巢癌、前列腺癌）的疗效 。
研究团队进一步发现，使用 valemetostat 同时抑制 EZH1 和 EZH2，比单一抑制 EZH2 的效果更强，能够进一步增强 CAR-T 在多种癌症中的疗效和持续扩增。
该研究的核心发现：
抑制 EZH1/2 可增强 CAR-T 和 TCR-T 细胞在多种肿瘤模型中的疗效；
抑制 EZH1/2 将癌细胞重塑为更具有免疫原性的状态；
抑制肿瘤 EZH1/EZH2 可增强 CAR-T 细胞的活化、扩增和浸润。
总的来说，该研究表明，在血液类肿瘤和实体癌的临床前模型中，抑制 EZH1/2，可将肿瘤重编程至更具免疫原性的状态，并优化 T 细胞功能，从而增强 CAR-T 和 TCR-T 细胞疗法的效果。
EZH1/2 抑制剂通过“双管齐下”策略——增强肿瘤免疫原性并优化 T 细胞功能，为过继性细胞疗法提供了强效增效手段，对于 CAR-T 细胞治疗后的复发的血液类肿瘤患者，以及 CAR-T 细胞疗法效果不佳的实体瘤患者，EZH1/2 抑制剂与过继细胞免疫疗法联合，可能是一种有效策略。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00031-5
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