自噬直接腰斩！美科学院院士：脑肾肝提前告急，中老年男人痛感+1

话说派派一直很好奇，那些励志抗衰的中年男士们，到底都在焦虑自己身体出了啥问题？是脱发？三高？阳痿（bushi）？不过除了这些常见的烦恼外，最近在冲浪时，派派又意外发现了一个新的焦虑源头（求别打！）：你细胞制造的垃圾，或许不会再被“清理”！

近期，来自美国爱因斯坦医学院的Cuervo教授在《Nature Aging》上的研究发现：身体内细胞自噬的衰退并非“一视同仁”，其在男女之间的表现差异显著，这种差异甚至影响了整体器官的衰老速度！

除了接下来要给大家介绍的精彩内容外，派派还得小小剧透一波：就在今年9月即将开幕的时光派第六届衰老干预论坛上，派派有幸邀请到了这位美国国家科学院院士—Ana Maria Cuervo教授。届时，我们将有机会聆听她在衰老与自噬研究领域的最新独到见解！

好了，话不多说，还是赶紧来看看，为啥在自噬衰老这件事上，男女会出现如此大的差异吧？

自噬是什么，相信不需要派派再过多赘述了，就是身体吃掉受损的细胞和细胞器，以回收资源、节省能量的方法，在衰老的过程中发挥着重要的抵抗作用。

而分子伴侣介导的自噬（CMA）[2]，是一种独特的自噬模式，需要分子伴侣蛋白（如Hsc70）的参与。它能识别、运输出现功能异常的蛋白质，把它们护送至溶酶体中进行降解。

而其中的关键就在于，如何精确地“区分”一段蛋白质该不该被清理？

主要还是因为此类蛋白质身上携带的“KFERQ”序列，含有这种标签的蛋白质通常都是已经“寿终正寝”的代谢、分化和细胞周期调控等关键领域相关蛋白，而分子伴侣蛋白对这些序列极为敏感，能一眼认出含有该序列的蛋白质，展开一系列的运输与降解操作，确保细胞内部稳态平衡。

图注：CMA（分子伴侣介导的自噬）在细胞内蛋白质降解和循环中的作用

当 CMA 功能受损时，细胞内的受损蛋白质无法被及时清除，结果就是氧化损伤的蛋白越积越多，造成细胞功能障碍，加速细胞衰老[3]。以神经退行性J病为例，CMA缺陷会导致α-突触核蛋白等毒性蛋白无法有效清除，助推帕金森病等J病的神经元损伤和死亡[4]。

而Cuervo教授发现，身体中绝大多数细胞类型的 CMA 活动，都会随着年龄的增长而降低，并且这下降趋势还有点……性别歧视的意思：不仅男女之间CMA活性存在差异，而且某些区域男性细胞的CMA活动下降幅度，要比女性来的更凶猛一些。

据悉，这一差异在多个组织器官中得到证实：

脑部区域

从“头”说起，研究人员发现，随着年龄增长，CMA活性在多个脑区（S1、CA1、DG）中显著下降，特别是老年雄性小鼠的CA1区（记忆输出与空间定位）和DG区（专注于输入信息的精细化处理与区分），与雌性小鼠相比，其CMA活性分别降低约50%与30%。

图注：雄性小鼠在多个脑区中CMA活性降低

在小脑的Purkinje细胞中（控制运动与协调的神经元细胞）也是同样的景象，随着衰老，CMA活性下降为年轻小鼠的一半，尤其是在雄性小鼠中，下降程度更为明显。

图注：Purkinje细胞中的CMA活性图（紫色荧光表示正在进行CMA活动的溶酶体）

不过小脑颗粒细胞（负责信号传递与整合）表示：还好！尽管年轻小鼠中的雌性CMA活性高于雄性，但其在年老小鼠中还算保持稳定，没有那种急速下降。

图注：小脑颗粒细胞中的CMA活性图（紫色荧光表示正在进行CMA活动的溶酶体）

代谢器官

除了大脑，这边的情况也不容乐观。Cuervo教授发现，肾脏的CMA活性，会因为年龄发生显著降低，不过也与性别相关。雌性是肾小球（负责过滤血液）；而雄性则更多出现在肾小管与集合管方面（负责重吸收与原尿的最后浓缩）。

图注：肾小球、肾小管、集合管细胞中的CMA活性图（紫色荧光表示正在进行CMA活动的溶酶体）

脂肪组织的情况就有些小复杂。年轻雄性的棕色脂肪组织 (BAT) 中的CMA 活动比雌性高出十倍以上，表明其强悍的脂肪能量代谢能力，但切换到脂肪组织里的另一大成分白色脂肪组织(WAT)时，年轻雌性又占据高地，CMA 活动比雄性高出五倍。

不过岁月不饶人，年纪大了就可能优势不再，在所有脂肪组织中，雌性的 CMA 活动均随着年龄的增长而增加，反倒雄性则是要么下滑，要么原地踏步，变化不大。

图注：脂肪组织中的CMA活性图（紫色荧光表示正在进行CMA活动的溶酶体）

来到肝脏，虽说肝脏的CMA活性整体上是走下坡路的，但这回的男女差异体现在肝脏的Kupffer细胞（重要的免疫细胞）上，结果显示，虽说年轻雌性Kupffer细胞的CMA活性略高于雄性，不过随着年龄增长，雄性Kupffer细胞的CMA活性反而有所回温（终于扳回一局！）。

图注：肝脏细胞、Kupffer细胞中的CMA活性图（紫色荧光表示正在进行CMA活动的溶酶体）

总结下来就是，这画面看起来确实有点扎心……从脑区再到代谢器官，身体上的绝大部分器官似乎都在发出一个声音：如果你是男性，随着衰老，你身体部分器官的CMA活性就要比女性低许多！其所代表的“身体素材回收计划”也随之损失了不少，但为什么？

细究机制，Cuervo教授找到了男女CMA差异的四方面原因：

1. X染色体基因优势

2. 溶酶体稳定性差异

3. 转录调控性别偏好

4. 激素潜在影响

No.1

X染色体基因优势：天生双保险配置

为了平衡两性之间X染色体上的基因表达量，女性天生就能通过Xist 基因是来调控自身X染色体基因表达。Xist活跃时，它会沉默X 染色体上的其他基因。当Xist的表达减少时，沉默效应减弱，X 染色体上的其他基因表达增加，包括CMA的核心基因：Lamp2。

图注：大脑中Xist表达的降低与CMA活性呈正相关

Cuervo教授发现，老年女性中，Xist的表达随着年龄的增长而降低，且与CMA活性呈负相关，再次盖章认证，双X染色体，可以避开X染色体失活机制，从而维持CMA。而男性仅有一条X染色体，获得这种补偿……还有些困难。

No.2

溶酶体稳定性差异：男性垃圾处理站更易罢工

其次，溶酶体稳定性的性别差异，也放大了男性CMA的衰退现象。与女性的稳定不同，随着衰老，男性的溶酶体膜脂组成会发生变化（如鞘磷脂堆积），导致Lamp2a（CMA核心蛋白）稳定性下降，不仅溶酶体数量减少，而且参与CMA的溶酶体比例显著降低。

图注：不同性别之间溶酶体参与 CMA 的能力以及与溶酶体数量的比较（冷色表示偏差）

No.3

转录调控性别偏好：男性基因沉默更显著

此外，转录调控的性别偏好进一步放大了这种差异。在男性衰老的过程中，与CMA相关的基因（如Lamp2a、Hsc70）和全局调控因子（如TFE3）的转录水平下降得更为明显，而女性可以维持甚至提升这些基因的表达，从而延缓CMA功能的衰退速度。

图注：CMA的转录评分在衰老过程中的变化（冷色表示偏差）

No.4

激素潜在影响：雌激素或成“保护伞”

最后则是一个大胆的猜测：可能还与激素微环境有关。Cuervo教授发现，老年女性雌激素受体（ERα）表达升高与CMA活性正相关，似乎在暗示……雌激素可能通过激活TFEB等转录因子，来增强溶酶体生物合成和CMA功能，而男性缺乏这种激活机制。

猜测依据：肝脏中性激素受体的表达水平，以及这些受体表达与 CMA 活性的相关性分析

所以，男女在CMA上的差异，其实是基因剂量、溶酶体质量、转录调控和激素信号共同作用的结果，由于生物学上的“先天不足”和“后天脆弱”，男性在衰老过程中更容易遭受CMA功能崩溃，而女性则通过各种机制，获得了抗击衰老的先天优势。

女同胞们也别高兴太早，虽然比男性好点儿，但大部分器官如胰腺、心肌、骨骼肌细胞等中的CMA也还是在走下坡路的，只是矮子里面拔将军罢了。那么，男女对立要不得，保护好我们的CMA才是头等大事！

图注：除了上部分提到的细胞，还有很多都会随着年龄的增长而出现CMA活动降低现象

根据上文，不难看出保护CMA活性的本质，其实就是对抗溶酶体脆弱性+激活X染色体上的CMA相关基因两点。

先说前者，人们可以通过补充Omega-3脂肪酸调节膜流动性，从而提升Lamp2a的稳定性，增强CMA活性[5]。

或是走另一条路子：激活转录因子TFEB（溶酶体生物合成主调控因子）促进溶酶体生物合成，这里派派推荐天然化合物姜黄素[6]，两者互相补充，提高自身溶酶体的稳定性。

激活X染色体方面，这就涉及到表观遗传调控的相关内容了，可以使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）（如亚精胺）[7]，可以上调Lamp2a和Hsc70的表达来恢复老年小鼠脑中的分子伴侣介导的自噬（CMA）活性。

图注：富含亚精胺的小麦胚芽

通过上述整合策略，有望降低我们的CMA衰退速度，为延长健康寿命提供新路径。

时光派点评

看完本文还是对CMA摸不着头脑？莫慌，Cuervo教授也即将在时光派第六届衰老干预论坛亮相！我们可以直接在现场，再听听Cuervo教授对“CMA”最新、最全的解读！

作为独特自噬模式（CMA）的创始人，爱因斯坦医学院衰老研究的Ana Maria Cuervo教授，一生都扎根于细胞自噬领域，探讨自噬如何影响衰老以及与衰老相关的病理状态，以期能通过开发药物调节细胞自噬，缓解神经退行性J病的发展。

而在2025年9月20~21日、时光派第六届衰老干预论坛就将隆重开幕之际，Cuervo教授就会为大家带来一场精彩绝伦的演讲。参加本次论坛，你就能和Cuervo教授面对面交流，还能接触到来自全世界各地、数十位衰老生物学界大咖学者的研究成果、最新见解！

—— TIMEPIE ——

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