癌症与自身免疫性疾病：免疫系统的双刃剑之谜

引言

癌症与自身免疫性疾病看似对立的两个领域，实则共享着复杂的免疫调节网络。流行病学研究发现，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等患者患癌风险显著升高，而接受免疫治疗的癌症患者中约40%会出现免疫相关不良事件（irAE）。这些现象指向一个核心命题：免疫系统的平衡一旦打破，既可驱动肿瘤逃逸，又能引发过度的自身攻击。

免疫耐受和抗肿瘤免疫

逃避免疫反应是癌细胞生存所必需的，因此，免疫逃避被认为是癌症的标志之一。肿瘤细胞必须通过各种策略为自身建立“免疫耐受特权”，包括免疫抑制细胞因子的表达、主要组织相容性复合体（MHC）分子的下调，通过免疫检查点PD-L1等分子诱导淋巴细胞凋亡，阻止T细胞激活，募集Treg、髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞群，抑制效应淋巴细胞的浸润。

在肿瘤免疫治疗中，免疫系统可以通过TAA或自身反应淋巴细胞识别癌细胞。因此，自身免疫反应和肿瘤免疫之间的界限模糊，在抗肿瘤免疫反应期间，免疫耐受可能受到损害。对抗免疫抑制性TME的参与者主要是细胞免疫的组成部分，它们包括自然杀伤（NK）细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。这些淋巴细胞对肿瘤细胞的溶解的同时，可能触发自身免疫反应。

此外，肿瘤浸润性B细胞（TIB）可能通过细胞因子或抗原呈递促进T效应器功能，它们还可以作为调理素，激活补体的经典途径，或诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。TIB还可以通过招募Treg或分泌免疫调节细胞因子如IL10或TGF-β来抑制T细胞反应，从而起到抑制作用。实体癌患者血清中经常出现B细胞相关的自身免疫反应。

肿瘤中自身免疫反应的起源：多因素交织的免疫风暴

癌症自身免疫反应的促发因素可能是多因素的，包括宿主遗传因素、宿主的炎症环境、TAAs的性质以及癌症治疗干预的效果。

遗传易感性：肿瘤和自身免疫性疾病都涉及基因变化，它们之间的共有遗传成分可能是导致功能丧失和获得的基因突变以及单核苷酸多态性（SNPs），这些变化可能发生在对肿瘤和自身免疫都很重要的蛋白质中。例如TP53突变已被证明增加了多种小鼠的自身免疫易感性，TP53中的单核苷酸多态性也与某些自身免疫性疾病（如炎症性肠病）的高风险相关。此外，一些表观遗传和MHC分子的多态性也于癌症免疫和自身免疫息息相关。

微生物群失衡：微生物群，特别是肠道微生物群，作为免疫系统的物理和生化屏障，并通过训练免疫系统形成炎症反应。肠道生态失调与许多疾病有关，包括克罗恩病、类风湿关节炎和呼吸系统疾病。

微生物群在形成肿瘤免疫反应方面也很重要。抗生素可导致生态失调并破坏共生微生物群。最近，进行了一项临床试验，其中对抗PD-1治疗无效的转移性黑色素瘤患者进行粪便微生物群移植（FMT），在这项研究中，对抗PD-1治疗有反应且无其它疾病的患者被用作供体，结果表明，由于肠道菌群的变化，15名患者中有6名患者的ICI耐药性被逆转。

肿瘤抗原异常：肿瘤相关自身抗体的靶点可以是突变或截短的自身抗原的异常表达，或者具有不同的翻译后修饰（PTM）模式。例如针对突变蛋白的自身抗体（aAb），如常见突变基因产物p53，已在几种实体癌类型中观察到，包括结直肠癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌；针对具有异常PTM的蛋白质的aAb，如粘蛋白-1（Muc-1）是上皮癌中常见的TAA，其糖基化异常。

治疗干预：免疫检查点抑制剂（ICI）通过解除T细胞抑制增强抗肿瘤反应，但可能误伤正常组织，导致免疫相关不良事件（irAE）。在接受ICI治疗的患者中，有60%的患者出现IRAE。IRAE包括但不限于皮炎、垂体炎、肺炎、胰腺炎、肝炎、I型糖尿病、结肠炎和脑炎。这些基于免疫的毒性通常在开始治疗后的某个时间发生，甚至可能在一年后发生。

除了免疫治疗外，常规化疗也可能导致自身免疫反应。例如，在雌激素受体阳性乳腺癌中使用的化疗药物可导致狼疮和类风湿性关节炎样综合征。

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自身免疫反应在实体瘤中的双重角色

在实体瘤的发生、发展过程中，自身免疫反应扮演着极为复杂的角色，在某些情况下它犹如“守护者”一般保护机体免受肿瘤侵害，而在其他情形下又可能成为“破坏者”推动肿瘤的发生与发展。

保护作用：黑色素瘤患者若并发白癜风，其生存期显著延长，因免疫系统持续攻击黑色素细胞相关抗原，同时清除癌细胞；此外，肺癌早期患者血清中检测到抗 p53 自身抗体，可能提示免疫系统已识别并试图清除癌前病变。

促癌作用：慢性炎症（如克罗恩病）释放的细胞因子（如 TNF-α ）可促进 DNA 损伤，增加结直肠癌风险；肿瘤相关 B 细胞分泌的自身抗体（如抗 Ro/SSA ）可能抑制免疫监视，加速肿瘤进展。

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癌症免疫疗法：疗效与风险的博弈

免疫检查点抑制剂（如PD-1/CTLA-4抑制剂）革新了癌症治疗，但也带来新挑战：它们的成功在一定程度上受到各种炎症毒性的限制。这些毒性可能导致治疗延迟和中断，在极少数情况下可能危及生命。与化疗和靶向治疗诱导的不良事件相比，irAE的严重程度和时间都很难预测。

IrAE的分布、严重程度和频率与所使用的ICI类别有关。在大多数情况下，CTLA-4阻断比PD-1阻断导致更严重和更频繁的毒性。特别是，CTLA-4阻断剂比PD-1或PD-L1抑制剂更常见肠道炎症。在CTLA-4阻断剂作用下，垂体炎也更常见。相比之下，PD-1阻断更常见甲状腺炎，或者肺炎和自身免疫性糖尿病。此外，靶向CTLA-4和PD-1的联合免疫疗法比单独治疗的毒性大得多。

绝大多数因ICI治疗而出现炎症毒性的患者都可以用糖皮质激素治疗，这些药物的早期干预几乎可以肯定降低与irAE相关的发病率和死亡率，特别是发生在心脏和神经系统等关键器官的irAE。然而，糖皮质激素的使用也可能带来风险，除了与全身糖皮质激素相关的大量副作用外，它们还具有广泛的免疫抑制作用，并可能干扰抗肿瘤反应。

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结语

癌症与自身免疫的纠葛，本质上是免疫系统维持稳态的精密调控艺术。未来十年，随着单细胞技术、人工智能和基因编辑的深度融合，我们有望破解两个关键：

1.绘制免疫调控全息图谱：实时动态监测免疫检查点网络；

2.开发智能响应系统：类CAR-T技术精准区分肿瘤与自身抗原。

这场关乎生命的免疫博弈，终将在科学与医学的协同突破中，走向可控的精准平衡。

参考文献：

1.Autoimmune Responses inOncology: Causes and Significance. Int J Mol Sci. 2021 Aug; 22(15): 8030.

2.Immune mechanisms of toxicity from checkpoint inhibitors. Trends Cancer.2023 Jul;9(7):543-553.

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