“不可切除”不再绝望！上海肺科医院II期临床试验攻克肺癌难关

【导读】对于无法切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC），诱导免疫治疗后再进行手术的疗效和安全性仍面临挑战。

2025年2月24日，同济大学医学院附属上海肺科医院的研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Anti-PD1 based precision induction therapy in unresectable stage III non-small cell lung cancer: a phase II umbrella clinical trial”的研究论文。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-57184-z

在47名接受手术治疗的患者中，主要病理反应率为61.7%，达到了预设终点。在次要终点方面，所有患者的客观反应率为54.0%。中位无事件生存期为29.9个月。最常见的不良反应是贫血（49.0%）。

研究结果表明，基于抗PD1的精准诱导治疗，在不可切除的III期NSCLC患者中显示出显著疗效和可控毒性。BST1和TMB作为潜在的生物标志物，或许能够帮助更精准地分层治疗。未来需通过更大规模的随机试验验证这些发现，并进一步探索生物标志物以优化治疗策略。

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研究背景

一项单臂II期临床试验显示，对于PD-L1表达阳性、可切除的局部晚期NSCLC患者，新辅助治疗康瑞珠单抗加阿帕替尼（PD-1 抑制剂加血管生成抑制剂）具有良好的疗效和安全性。许多研究表明，血管内皮生长因子抑制剂具有免疫增强作用，一些临床前研究也表明，免疫疗法加血管内皮生长因子靶向疗法可提高免疫疗法的疗效。这些结果表明了在新辅助治疗中联合使用PD-1和血管生成抑制剂的潜在价值。

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化疗免疫治疗后有效激发应答者的抗肿瘤免疫力

在应答者中，团队检测到接受化疗免疫治疗后特定转录谱的改变，多种免疫激活通路上调。此外，应答者的治疗后肿瘤样本免疫评分升高，有效T细胞浸润增加。这一观察结果表明，化疗免疫疗法能有效引发肿瘤免疫微环境中的免疫细胞毒性（TIME）。同时，其他免疫检查点标志物也在治疗后上调。

团队根据治疗后的肿瘤样本，评估了应答者和非应答者的TIME。团队在这两组之间检测到了不同的转录组特征。“抗原处理和表达 ”通路在应答者的治疗后肿瘤中明显富集。肿瘤免疫细胞浸润和T细胞效应因子都表明，TIME在非应答者中没有被明显激活，尤其是CD8 T细胞、NK细胞和NKG7，但免疫抑制相关基因没有被激活。

对化疗免疫疗法有反应的患者在治疗后的TIME激活增强。

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总结

1. 主要终点与结果：

试验达到主要终点，61.7%接受手术的患者实现了主要病理缓解（MPR）；

在无化疗组中，PD-L1阳性患者的MPR率为55.6%，且治疗相关毒性较低；

对于PD-L1阴性或低表达患者，免疫治疗联合化疗的MPR率为63.2%。

2. 生物标志物的发现：

BST1被鉴定为PD-L1表达的互补生物标志物，或许能够帮助更精准地选择患者接受联合免疫治疗；

肿瘤突变负荷（TMB）也被发现与免疫治疗联合抗血管生成治疗的疗效相关。

3. 手术转化的潜在获益：

手术转化可能为不可切除的III期NSCLC患者提供生存获益，尤其是在精准诱导治疗后。

4. 放化疗（CRT）的局限性：

CRT作为不可切除III期NSCLC的标准治疗，存在急性毒性和耐受性问题，尤其是东亚患者；

免疫治疗联合抗血管生成治疗显示出潜力，但需要进一步研究。

5. 抗血管生成治疗的潜力：

抗血管生成药物可能通过改变肿瘤免疫微环境（TIME）增强免疫治疗效果，但PD-L1表达状态对联合治疗的预测价值有限。

6. 化疗与免疫治疗的协同作用：

化疗可能上调PD-L1表达并增强免疫治疗效果，但也存在剂量依赖性的复杂影响。

参考资料：

1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 74, 229–263 (2024).

2.Goldstraw, P. et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J. Thorac. Oncol. 11, 39–51 (2016).

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