Protein & Cell | 刘江团队揭示核散斑相关结构域在小鼠早期胚胎发育中的组织模式

哺乳动物完成受精后，亲本原核于全能合子中融合，进而形成新核。该新核内除染色质外，还存在多种亚核结构，如核散斑 （Nuclear Speckle） 、核纤层 （Nuclear Lamina） 等。染色质在细胞核内并非随机分布，不同类型的染色质与这些亚核结构相互接触，形成不同的染色质区室，各自发挥独特的生物学功能。

核散斑作为细胞核内转录与剪切过程的关键单元，通常与活跃的的基因组接触，在胚胎发育进程中发挥着重要作用。然而，目前关于基因组在胚胎发育期间如何与核散斑相互作用，仍缺乏深入了解。

2025年2月18日，中国科学院生物物理研究所刘江团队在Protein & Cell期刊上发表了文章Step-wise organization of genomic nuclear speckle-associated domains (SPADs) during mammalian embryonic development。在本研究中，研究人员对CUT&Tag实验流程进行了优化，利用少量细胞了生成小鼠植入前胚胎中核散斑与基因组相互作用的高分辨率图谱。

研究发现，小鼠受精后不久，核散斑相关结构域（Nuclear Speckle-Associated Domains,SPADs） 开始重新建立。直至4细胞阶段，父源基因组的SPADs信号始终强于母源基因组，这与受精后父源基因组率先表达的现象一致。在X染色体上，从8细胞阶段起，父源基因组的SPADs信号快速减弱，这与雄鼠来源的X染色体失活相对应。

SPADs界定了基因在胚胎发育过程中顺序表达的区域，这些区域内的基因会随着发育进程逐步表达，以满足不同发育阶段的需求。同时，SPADs中的表观遗传特征可精确调控这些基因的表达。在三维基因组层面，超过95%的SPADs位于A compartment中。早期形成的TADs边界更靠近SPADs边界，且SPADs边界重合的TADs边界具有更低的绝缘分数，这表明在早期胚胎发育过程中，SPADs有助于TADs结构的形成。

根据SPADs形成的时间节点，将SPADs分为初级SPADs （primary SPADs，pSPADs，即形成于ZGA之前） 和次级SPADs （secondary SPADs，sSPADs，即形成于ZGA之后） 。pSPADs表现出更为活跃的状态，sSPADs则呈现出更灵活、与胚胎发育阶段相关的状态。研究表明，sSPADs的形成依赖于ZGA，使用α-amanitin药物处理胚胎后，超过80%的sSPADs会消失，而对pSPADs的影响则不超过20%。

研究发现，敲低粘连蛋白加载因子Nipbl的表达会对整体sSPADs的强度产生影响。此外，部分在特定时期呈现高表达的转录因子，其结合基序 （binding motif） 会在相应时期新形成的SPADs中显著富集。随后，在桑葚胚 （morula） 时期敲低转录因子Gata6的表达，发现会特异性影响该时期新出现的SPADs。这些结果充分表明，这些基因参与调控了小鼠早期胚胎发育过程中SPADs的动态变化。

综上，本研究数据表明，SPADs通过一种循序渐进的组织模式，满足小鼠早期胚胎的发育需求。

https://academic.oup.com/proteincell/advance-article/doi/10.1093/procel/pwaf015/8020846?login=true

制版人：十一

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