纳米治疗靶点！中国科学技术大学合作发文：发现克服肝癌治疗中仑伐替尼耐药的最新策略

【导读】仑伐替尼在肝细胞癌（HCC）治疗中的疗效仍受耐药性的严重阻碍，但其潜在机制在很大程度上仍未明确。

2月20日，中国科学技术大学/南京医科大学/ 皖南医学院研究人员共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Lactylation-Driven HECTD2 Limits the Response of Hepatocellular Carcinoma to Lenvatinib”，本研究中，研究人员构建了患者来源的类器官、患者来源的异种移植小鼠模型以及二乙基亚硝胺/四氯化碳诱导的 HCC 模型，以评估 HECTD2 在体外和体内的作用。研究人员发现 HECTD2 在仑伐替尼耐药的 HCC 细胞系、患者组织、患者来源的类器官和异种移植瘤中高表达。体外和体内实验表明，HECTD2 过表达限制了 HCC 对仑伐替尼治疗的响应。本研究合成了基于 PLGA-PEG 纳米颗粒的药物递送系统，可有效在体内靶向 HECTD2。这些纳米颗粒实现了肿瘤靶向、控制释放和生物相容性，使其成为缓解仑伐替尼耐药性的有前景的治疗策略。本研究确定 HECTD2 为克服仑伐替尼耐药性的纳米治疗靶点，为肝细胞癌（HCC）的治疗提供了理论基础和转化应用。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412559

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研究背景

原发性肝癌是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌病例的 80% 以上。手术切除和肝移植仍是 HCC 患者的唯一根治性治疗方法。然而，大多数 HCC 病例在晚期才被诊断出来，使其无法进行手术。仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可有效靶向 VEGFR1 至 VEGFR3、FGFR1 至 FGFR4、PDGFRα、KIT 和 RET，自 2018 年以来已被批准作为晚期 HCC 的一线治疗药物。然而，药物耐药性仍是其治疗效果的主要障碍。许多患者会产生获得性或固有的仑伐替尼耐药性，这极大地限制了其临床应用和疗效。因此，了解仑伐替尼耐药性的分子机制对于开发有效的治疗策略和改善 HCC 患者的预后至关重要。

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研究亮点

研究人员建立了仑伐替尼耐药的肝细胞癌（HCC）细胞系、患者来源的类器官以及异种移植模型，并发现 HECTD2 的显著上调与仑伐替尼耐药密切相关。功能获得和功能丧失实验验证了 HECTD2 在体外和体内均促进仑伐替尼耐药。从机制上讲，HECTD2 作为 E3 泛素连接酶促进 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1（KEAP1）的泛素化，从而激活抗氧化响应并限制 HCC 细胞对仑伐替尼的敏感性。H3K18la诱导仑伐替尼耐药 HCC 细胞中 HECTD2 的上调。更重要的是，通过患者来源的异种移植模型和二乙基亚硝胺/四氯化碳诱导的 HCC 模型，研究人员证明了靶向 HECTD2 的纳米颗粒（NPs）可能为减轻 HCC 中仑伐替尼耐药提供一种新的治疗策略。

利用 PLGA-PEG（si-HECTD2#3）纳米颗粒靶向 HECTD2 能有效延缓体内仑伐替尼耐药性

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研究结论

总之，本研究证明 HECTD2 具有 E3 泛素连接酶的功能。组蛋白乳酸化在 H3K18la 被证明可增强 HECTD2 的转录，而 HECTD2 表达升高可作为肝细胞癌患者预后的独立预测标志物。用 PLGA-PEG（si-HECTD2#3）纳米颗粒靶向 HECTD2 能有效对抗肝细胞癌治疗中的仑伐替尼耐药性。本研究为仑伐替尼在肝细胞癌中的耐药机制提供了新的见解，并为临床肝细胞癌治疗提供了有前景的诊断和治疗策略。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412559

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