李晓燕教授：破冰耐药·未来之望-MET治疗的挑战与曙光丨直播回顾

整理者：Tony

审核人：鹰版

新春伊始，万象更新！在这辞旧迎新的美好时刻，与癌共舞论坛特别推出了“蛇年如意·拓得安康”系列直播活动，从基因检测、治疗进展、全病程管理、不良反应应对以及创新突破和希望等不同角度，深入探讨MET阳性肺癌防治的最新知识和实用技巧，帮助大家在新的一年里更好地守护健康，助力团圆！

MET基因是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因之一，其异常形式多样，包括MET 14号外显子跳跃突变（METex14跳突）、MET基因扩增、MET融合、MET蛋白过表达以及MET活化突变等。随着对MET异常机制的深入理解，针对这些异常的治疗策略日益受到重视，且多项研究已证实携带MET异常的NSCLC患者能从这些治疗中显著获益。

为了给患者带来更便利的治疗应用指导，我们整理了北京天坛医院李晓燕教授于2025年2月14日在“蛇年如意·拓得安康”系列活动中，关于“MET治疗的挑战与曙光”的直播内容，希望帮助广大患者朋友们重燃新希望，开年得安康。

晓声燕语：

“MET基因异常是肺癌治疗的新挑战，但随着MET抑制剂的获批，患者的长生存希望正在变为现实。”

“耐药并不可怕，关键在于通过基因检测明确耐药机制，制定个体化的治疗方案。”

“未来，ADC药物和新型靶向治疗将为MET阳性肺癌患者带来更多治疗选择。”

一、MET基因异常：肺癌治疗的新挑战

1. MET基因异常的表现形式

MET基因异常主要包括以下几种形式：

• METex14跳突：有专家称之为MET基因13号和15号外显子的融合，导致MET基因持续激活，是肺癌中较为常见的MET突变形式。
• MET基因扩增：基因拷贝数增加，常见于EGFR-TKI耐药患者。
• MET蛋白过表达：较为少见，但无论患者是否发生METex14跳突或MET基因扩增，MET蛋白过表达这种异常都有可能发生，所以MET蛋白过表达对预后及治疗策略有一定参考价值。

2. MET基因异常的治疗现状

过去，MET异常患者的治疗以化疗为主，疗效有限。随着MET抑制剂的获批，MET靶向治疗为患者带来了新的希望。

目前，国内已有特泊替尼等多款MET抑制剂获批，适用于METex14跳突患者。针对MET扩增的临床研究仍在进行之中，其中特泊替尼+奥希替尼在一线接受奥希替尼治疗耐药后合并MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌患者中展现出不错的疗效，安全性可控，且亚洲患者获益更明显。针对MET蛋白过表达，多项研究提示了双靶联合方案的治疗前景，新型ADC药物也在继发MET蛋白过表达患者中初步显示出良好疗效，期待未来取得更大的突破。

二、MET靶向治疗：药物选择与疗效

1. MET抑制剂的分类

根据药物的结合位点，MET抑制剂可分为I型、Ⅱ型、Ⅲ型。I型里又分为IA 和IB，IB型药物对MET的选择性高，脱靶效应较少,在很多MET治疗的共识里，IB型药物比IA型药物的推荐级别更高。例如，特泊替尼是目前首个获得完全批准用于全线治疗局晚期或转移性METex14跳突NSCLC患者的IB型口服MET抑制剂。

2. 药物选择的考量因素

• 药物结构：不同药物的结构差异可能影响其疗效和副作用。
• 不良反应：常见的不良反应包括水肿、恶心、肝功能异常等，不同药物的副作用谱有所不同。
• 疗效数据：不同药物在临床试验中的疗效数据存在差异，需结合患者的具体情况进行选择。

VISION研究表明，特泊替尼一线治疗组织检测METex14跳突NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）为15.9个月，中位总生存期（OS）为29.7个月，客观缓解率（ORR）为 58.6%。而在亚洲人群中，特泊替尼的疗效更佳，中位PFS为16.5个月，中位OS为32.7 个月，ORR为64%。

三、MET抑制剂的耐药机制与应对策略

1. 耐药机制

MET抑制剂的耐药机制分为两大类：

• 在靶耐药：MET基因发生新的位点突变，导致药物失效。
• 非靶耐药：出现其他驱动基因突变（如TP53、RB1等），导致MET抑制剂失效。

2. 耐药后的治疗选择

• 在靶耐药：可考虑更换不同类型的MET抑制剂（如从1B型更换为2型抑制剂）。
• 非靶耐药：通常考虑回归传统化疗或化疗联合免疫治疗。

3. 耐药后的基因检测

耐药后建议进行基因检测，明确耐药机制。小 Panel 对于大多数情况下去选择下一步治疗的药物是够用的，患者也可以在经济上有一定缓解。但如果经济条件允许可以选择大Panel，能够提供更全面的基因突变信息，以及判断免疫治疗的疗效甚至是超进展的风险，更有助于制定后续治疗方案。但对于患者来说，选择大Panel还是小 Panel需要量力而行。

四、MET基因扩增患者的治疗

1. 高扩增患者的治疗

MET扩增倍数较高的患者使用MET抑制剂的疗效较好，临床数据显示，扩增倍数越高，药物疗效越显著。

2. 低扩增患者的治疗

对于扩增倍数较低的患者，治疗方案需谨慎选择。部分患者可能从MET抑制剂中获益，但疗效不如高扩增患者显著。不过对于高龄或无法耐受化疗的患者，MET抑制剂仍是一个可选方案。

五、脑转移与脑膜转移的治疗

1. 脑转移患者的治疗

李晓燕教授表示，特泊替尼在脑转移患者中显示出较好的疗效，其在脑肿瘤中浓度高于正常脑组织，但在较高剂量下吸收有限，并且不会在正常脑组织中富集或损害血脑屏障。特泊替尼治疗还可降低血管的通透性和免疫球蛋白G（IgG）的外渗，能够穿透并修复血脑屏障。VISION研究显示，特泊替尼颅内疾病控制率（DCR）达到88.4%，颅内中位PFS为20.9个月，颅内ORR为67%。这些特点使得特泊替尼在NSCLC脑转移患者中表现出独特的效果，同时也为脑转移的治疗提供了更好的选择。

2. 脑膜转移的治疗

脑膜转移的治疗较为复杂，全脑放疗和鞘内注射化疗（ITC）是常用的治疗手段。鞘内注射化疗能够直接作用于脑膜病变，延长患者生存期，但疗效因患者个体差异而有所不同。

六、MET抑制剂耐药后的再挑战

1. 再挑战的可行性

MET抑制剂耐药后，部分患者通过更换不同类型的MET抑制剂仍能获益，此外，也有研究显示，患者在应用特泊替尼治疗后，使用化疗或化疗+免疫治疗后再次疾病进展后，再用回特泊替尼仍能获益。不过，再挑战的疗效因患者个体差异而有所不同，需结合基因检测结果和临床特征进行个体化治疗。

2. 化疗与靶向治疗的穿插使用

李晓燕教授认为，靶向治疗与化疗交替使用可能加速肿瘤细胞的耐药，因此不推荐常规使用。对于部分患者，靶向治疗联合化疗可能会带来更好的疗效，但需谨慎评估患者的耐受性和病情进展。在临床上还是会遵循让一个药物效能发挥到最大的观点，只要患者对副作用能够耐受就建议应用到疾病出现进展，目的是让药物的效能发挥到最大。

七、未来展望：新型治疗药物的探索

1. ADC药物的应用

目前，靶向MET的ADC药物为MET抑制剂耐药患者提供了新的治疗选择。ADC药物通过靶向MET蛋白并精准的释放毒素，能够有效杀伤肿瘤细胞，未来有望成为MET阳性肺癌的重要治疗手段。

2. 靶向TROP2 的ADC药物

靶向TROP2的 ADC药物在EGFR突变患者中显示出良好的疗效，对于MET突变患者，TROP2 ADC药物也可能成为后线治疗的可选方案。未来，随着更多新药的上市和临床研究的推进，MET阳性肺癌患者的治疗选择将更加丰富，生存期和生活质量也将得到进一步提升！

主讲嘉宾介绍

李晓燕 教授

北京天坛医院

肿瘤中心副主任

博士研究生导师

• 肿瘤学博士、主任医师、教授
• 北京天坛医院肿瘤中心副主任，支部书记；肿瘤内科负责人
• 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
• 中国脑转移瘤多学科诊疗协作组副组长
• 北京科创医学发展基金会肺癌专业委员会副主任委员
• 北京肿瘤防治协会肿瘤青年委员会副主任委员
• 北京医学奖励基金会肺癌青委会内科学组组长
• 北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
• 国家自然科学基金评审专家
• 负责国家自然科学基金、北京市自然科学基金、市教委-市自然联合重点项目、首都临床特色应用研究等多项课题