Cell Metab | 感觉神经中的Piezo2通过抑制交感神经调控机体代谢

撰文 | Sure

生物体能够在不同的环境或挑战下生存，有一部分是得益于全身代谢系统出色的适应能力【1,2】。近年来肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的普遍增加，代谢系统功能失调对健康的影响变得越来越明显，这是因为脂肪组织在全身代谢中占据核心地位。脂肪组织不仅负责储存三酰甘油和释放脂肪酸来供其他组织使用，还在调控食欲、血糖水平、胰岛素敏感性以及体温调节等方面发挥关键作用【3,4】。脂肪组织受到交感神经和感觉神经双向支配，这形成了脂肪与中枢神经系统之间的反馈环路【5,6】。交感神经在调控脂肪组织的产热、脂解和脂肪生成等过程中起主导作用，主要通过释放去甲肾上腺素激活脂肪细胞表面的β3肾上腺素受体来启动这些过程。虽然已知脂肪组织中也存在感觉神经，但对其功能的了解远不如交感神经深入。

近日，来自以色列魏兹曼科学研究院的Elazar Zelzer和Fabian S. Passini在Cell Metabolism上发表了研究论文Piezo2 in sensory neurons regulates systemic and adipose tissue metabolism。在本研究中，作者揭示了Runx3/PV感觉神经以及其中的机械感受器Piezo2在调控全身代谢、能量储存和血糖水平中的关键作用。缺失这些成分会导致脂肪组织褐变、增强葡萄糖利用，从而产生改善全身代谢的表型，同时也有益于对抗高脂饮食引发的代谢紊乱。

作者在之前的研究中发现调控交感神经发育和存活的转录因子Runx3缺失的小鼠脂肪储备减少，这一模型或许可以用于研究感觉神经与系统性代谢之间的关系。他们首先对Runx3敲除小鼠进行脂肪含量、代谢速率、血糖和胰岛素等指标进行检测，发现Runx3敲除小鼠体重降低、体脂百分比减少、呼吸熵出现波动、活动量减少、空腹血糖低、葡萄糖耐受得到改善、胰岛素水平降低以及胰岛素敏感性增加等。这些结果共同表明，缺失 Runx3 的感觉神经引起了一个系统性的代谢改变，表现为过量的葡萄糖摄取、低空腹血糖和体脂减少。因为大多数 Runx3 阳性的感觉神经表达 parvalbumin (PV) ，研究人员通过交配 PV-Cre 小鼠与 Avil-iDTR 小鼠，在成年后特异性消融 PV 感觉神经。结果同样显示体重、体脂减少以及类似的代谢参数改变，证明这些表型与 Runx3/PV 感觉神经有关。

有研究认为机械压力传感器Piezo2在PV感觉神经中的作用至关重要，并且这一机械离子通道可能参与维持系统性代谢平衡。为了验证PV中Piezo2是否调控机体代谢平衡，作者特异性在PV中敲除Piezo2 （Piezo2 cKO） ，并对这些小鼠进行了全面的代谢检测。结果表明，在 PV 感觉神经中删除机械传感器 Piezo2能重现PV功能障碍导致的系统性代谢表型。此外，作者还发现Piezo2 在 PV 感觉神经中的删除对高脂饮食诱导的代谢疾病具有保护作用。在高脂饮食条件下，Piezo2条件性敲除小鼠体脂增加更少，并且在肝脏检查中发现肝脂肪沉积 （肝脂肪变性） 明显减轻。同时，这些小鼠保持了较好的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。

接下来，作者继续探究Piezo2是如何调控机体代谢平衡。通过组织特异性葡萄糖摄取实验，作者发现Piezo2 cKO 小鼠在注射后 30 分钟仅在棕色脂肪和米色脂肪中表现出葡萄糖摄取的增加，而其他组织 （如肌肉、内脏脂肪、心脏、肝脏、大脑） 无变化。并且伴随着脂肪组织中热量产生相关基因出现上调，线粒体代谢增加，这些结果表明感觉神经中的Piezo2可以特异性调控脂肪组织的能量代谢。

最后，作者对感觉神经中Piezo2调控脂肪组织能量代谢的机制进行探索。他们发现Piezo2 cKO小鼠脂肪组织中c-Fos阳性细胞数量增加，提示交感神经活性上升。进一步检测表明，Piezo2 cKO小鼠中脂肪组织及血浆中的去甲肾上腺素水平增加，这说明交感神经系统的激活可能是驱动脂肪组织褐变及增强葡萄糖利用的机制之一。作者还发现脂肪组织由含有Runx3/PV标记的感觉神经支配，这些感觉神经表达Piezo2，并且高脂饮食后脂肪组织中的Piezo2表达上调，提示代谢状态可能调控Piezo2水平。

总的来说，这项研究首次明确了Runx3/PV感觉神经及其机械感受器Piezo2在脂肪组织及全身代谢调控中的关键作用，为理解神经代谢调控网络提供了新的视角，并为代谢性疾病的干预提供了潜在的新靶点。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.12.016

制版人：十一

参考文献

1. Sakers, A., De Siqueira, M.K., Seale, P., and Villanueva, C.J. (2022). Adipose-tissue plasticity in health and disease.Cell185, 419–446.

2. Baskin, K.K., Winders, B.R., and Olson, E.N. (2015). Muscle as a ‘‘mediator’’ of systemic metabolism.Cell Metab.21, 237–248.

3. Rosen, E.D., and Spiegelman, B.M. (2014). What we talk about when we talk about fat.Cell156, 20–44.

4. Kajimura, S., Spiegelman, B.M., and Seale, P. (2015). Brown and beige fat: physiological roles beyond heat generation.Cell Metab.22, 546–559.

5. Bartness, T.J., Vaughan, C.H., and Song, C.K. (2010). Sympathetic and sensory innervation of brown adipose tissue.Int. J. Obes.(Lond) 34, S36–S42.

6. Wang, Y., and Ye, L. (2023). Somatosensory innervation of adipose tissues.Physiol. Behav.265, 114174.

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