J Hepatol丨李于团队发现PPP6C介导FGF21治疗肝纤维化与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的新机制

代谢功能障碍相关脂肪变性肝病 （MASLD） ，已成为全球范围内最为常见的慢性肝病，影响约24%的成年人口。其更为严重的进展阶段——代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎 （MASH） ，在临床上以显著的肝损伤、炎症浸润及纤维化表现为特征。MASH进展极大地增加了肝硬化及肝细胞癌的发生风险，并已成为肝移植的主要病因之一【1】。肝脂肪变性的典型标志在于肝细胞内部脂滴的异常积累，而应激条件下脂肪肝细胞的受损乃至死亡，则是MASH发病机制中的核心要素【2】。这些受损或死亡的肝细胞会连锁性地激发一系列介质反应，进而强化炎症细胞与肝星状细胞内的炎症及纤维化信号传递，从而加速MASH的疾病进展【3】。

成纤维细胞生长因子21 （FGF21） 及其类似物对MASH的显著治疗效果已在多项临床或临床前试验中得到证实，如FGF21类似物pegbelfermin、efruxifermin或pegozafermin治疗可显著改善MASH患者的肝脏脂肪含量和肝脏硬度，降低肝损伤和血浆纤维化标志物水平【14-7。然而，FGF21信号是如何转导和调节MASH的，以及肝细胞是否是FGF21的主要药理靶点【8】，在很大程度上仍然不明确。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所李于研究团队在Journal of Hepatology上发表了题为Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the mTORC1 pathway的论文。该研究发现，丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶6催化亚基（PPP6C）作为肝细胞内FGF21的直接靶点，介导FGF21/βKlotho下游信号，是MASH进展中新的重要调节因子。

首先，为了探究肝细胞中FGF21信号在MASH进展过程中的作用，研究人员构建了肝脏肝细胞特异性FGF21的辅受体βKlotho敲除小鼠，并进行了饮食诱导MASH造模和FGF21重组蛋白与FGF21类似物B1344干预。结果发现，当肝细胞中的βKlotho被敲除后，FGF21对MASH小鼠的积极改善效果被显著阻断，说明FGF21对MASH的治疗作用是通过依赖于肝细胞中的βKlotho来实现的。

随后，为深入研究FGF21调控MASH的下游分子机制，研究人员利用 蛋白质相互作用质谱技术，首次鉴定出丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶PPP6C作为是肝细胞内FGF21的直接下游靶点。 PPP6C通过与βKlotho结合，响应FGF21信号，介导FGF21对MASH的调控。 同样地，利用PPP6C肝细胞特异性敲除小鼠进行MASH造模和重组FGF21处理，发现肝细胞PPP6C缺失不仅显著加剧MASH进展，而且阻断了FGF21对MASH的改善作用，说明PPP6C可能介导FGF21在MASH中的保护作用。

为进一步探究PPP6C如何响应并介导FGF21改善MASH，研究人员利用体外磷酸化酶活、免疫共沉淀、蛋白免疫印迹、免疫组化等生化实验方法，发现FGF21促使βKlotho、PPP6C与 TSC2形成三元复合物，激活PPP6C磷酸酶活性，降低TSC2在Ser939/Thr1462位点的磷酸化水平，从而抑制mTORC1信号通路活性。进而促进脂质合成和脂肪酸氧化基因的关键调控转录因子TFE3和Lipin1核转位，以实现对MASH疾病进程的调控。

最后，研究人员发现在MASH临床患者肝脏组织中发现PPP6C表达水平显著下降，并伴随磷酸化TSC2显著升高。这进一步验证了FGF21/βKlotho介导的PPP6C活性调节在MASH疾病进程中发挥重要调控作用。

该项研究确定了一个进化上保守且普遍表达的丝氨酸和苏氨酸蛋白磷酸酶PPP6C作为肝细胞中FGF21信号调节MASH发展的直接靶点，揭示了PPP6C在MASH进展中的新功能和一种新的底物。这些体内和体外研究表明(1)肝细胞中PPP6C的抑制加剧了MASH的脂质代谢、炎症和纤维化；(2) PPP6C是TSC复合物的上游磷酸酶；(3) PPP6C依赖的TSC2去磷酸化介导FGF21对MASH的保护作用；（4）FGF21-PPP6C轴促进TFE3和Lipin1入核。

FGF21激活PPP6C治疗肝纤维化与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

综上所述，这项工作证实FGF21通过肝细胞βKlotho-PPP6C相互作用，以自分泌方式改善MASH。FGF21的药理学作用主要通过βKlotho与PPP6C的直接相互作用，以及PPP6C介导的肝细胞TSC2去磷酸化来有效抑制MASH病理进展。提示通过靶向肝细胞PPP6C活性可能为治疗肝纤维化和MASH提供新的潜在靶点。

中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员为本论文通讯作者，博士研究生刘正帅、魏双与博士后蒋洋为本论文共同第一作者。该研究得到香港大学徐爱民教授、美国得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心臧梦维教授、天士力医药集团股份有限公司李剑博士、国科大杭州高等研究院林旭教授、西南医科大学附属医院徐勇教授、付文广教授等的支持和帮助。

研究论文链接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)00079-0/fulltext

制版人：十一

参考文献

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