Angew：铜催化γ,δ-不饱和肟酯的对映选择性硼铜化/环化反应

导读

近日，加拿大多伦多大学Mark Lautens与Bijan Mirabi团队报道了一种铜催化γ,δ-不饱和肟酯的对映选择性硼铜化（borylcupration）/环化反应，合成了一系列硼基取代的1-吡咯啉衍生物，收率为26-96%，er为74.5:25.5-99:1。产物中的Bpin基团经氧化后生成的羟基可充当导向基团，促进了吡咯啉的高度非对映选择性还原，从而获得相应的脯氨醇衍生物。同时，在反应过程中，无需色谱柱，简单后处理后Bpin基团也可以保留在产物中。机理研究表明，反应涉及形成(R)-苄基铜中间体，然后在金属化碳的上进行立体保留（stereoretentive）的环化反应。文章链接DOI：10.1002/anie.202420479

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

1-吡咯啉广泛存在于各类天然产物中，并可作为合成吡咯和吡咯烷衍生物的中间体（Scheme 1A）。其中，对于一些相对简单的生物碱，如Myomine和Eudistomin I，可通过烷基胺与羰基单元的缩合制备。同时，含有肟酯单元的烯烃进行环化反应，也是制备1-吡咯啉的普遍合成方法。2016年，Ferreira团队在进行Gelesenicin的全合成中利用这一策略，即通过AIBN/Bu3SnH促进iminyl-自由基在近端烯烃上的形成和环化来构建吡咯啉。此外，过渡金属也促进了这些环化反应，要么通过初始氧化加成到N-O键中，然后进行迁移插入，要么通过iminyl-自由基的形成和环化（Scheme 1B）。与其他不对称Heck型环化反应相比，由于存在竞争性的SET途径，使用钯催化含有肟酯单元的烯烃参与的不对称环化（不对称Narasaka-Heck反应）却较少有相关的研究报道。同样，使用较便宜的铜或镍催化剂促进所需的环化反应，通常也是通过自由基途径进行的。Lautens团队假设，如果串联的初始步骤能够防止N-O键的氧化加成，即可避免与此类底物进行环化的限制。近日，加拿大多伦多大学Mark Lautens与Bijan Mirabi团队报道了一种铜催化

γ,δ

Org. Chem. Front.

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首先，作者以含有肟酯单元的烯烃衍生物1b作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Tables S1-S4）。当以[Cu(MeCN)4]PF6（5 mol %）作为催化剂，

S,S

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。其中，由于快速柱色谱纯化过程中化合物2的不稳定性，导致其在氧化后分离为相应的醇3。当底物1中的R1为-Me、-

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，1p在1 mmol规模实验，同样能够以88%收率得到产物2p，er>99:1。其次，3p在MeCN/AcOH/NaBH4条件下进行亚胺的还原，可以74%收率得到吡咯化合物4，er>99:1，dr>20:1。

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此外，作者还对反应机理进行了相关的理论计算研究（Scheme 4）。最初，在烯烃的配位反应中，涉及Cu-Bpin配合物迁移插入

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为了合理解释环化的机理偏好，作者对竞争性环化过渡态III-TS-ret和III-TS-inv中存在的非共价相互作用（NCIs）进行了分析（Scheme 5）。定性结果揭示了III-TS-ret中额外的稳定相互作用，这可能解释了发生立体保留环化的显著偏好。

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最后，作者通过控制实验以及氘代实验，从而进一步证明了机理的合理性（Scheme 6）。自由基抑制实验结果表明，反应不涉及自由基的机理。氘代实验结果表明，最初的不对称硼铜化过程，能够非对映选择性形成(

R

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总结

加拿大多伦多大学Mark Lautens与Bijan Mirabi团队报道了一种铜催化γ,δ-不饱和肟酯的对映选择性硼铜化/环化反应，合成了一系列硼基取代的1-吡咯啉衍生物。同时，该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团兼容性等优点。此外，产物中的Bpin单元很容易被氧化生成一级醇，其中的C-N双键可直接进行还原，从而获得具有高度非对映选择性的脯氨醇衍生物。DFT研究表明，环化发生在立体保持状态下，并且在过渡态下，催化剂和连接子之间的距离减小导致NCIs稳定。当一个立体的、单氘化的烯烃在反应条件下进行还原/环氨基甲酸酯形成序列时，实验揭示了硼化/环化串联的立体化学过程。本文继续强调了不对称铜硼化策略对合成新的对映体富集杂环衍生物的重要性和适用性。

文献详情：

JJonathan Bajohr, Shangyu Li, Bijan Mirabi, Colton E. Johnson, Mark Lautens*. Enantioselective Borylcupration/Cyclization of Alkene-Tethered Oxime Esters. Angew. Chem. Int. Ed.2025, https://doi.org/10.1002/anie.202420479

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