段瑞生教授：如何实现MG长期不复发？重建免疫稳态或为解题关键

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免疫稳态重建，让重症肌无力不再是“无力之战”！

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种典型的由抗体介导、细胞免疫依赖并涉及补体参与的器官特异性自身免疫性疾病，其典型临床特征是肌肉无力和易疲劳，且有较为明显的晨轻暮重症状。传统治疗策略虽在一定程度上缓解了患者症状，但未能解决其免疫系统功能紊乱的问题。因此，患者常处于症状反复、生活质量受限的困境之中，仿佛陷入了一场“无力之战”。面对MG治疗的困境，医学界一直在寻找新的突破点。

近年来，随着对MG发病机制研究的深入，免疫稳态重建逐渐成为治疗的新方向。基于此，“医学界”特邀山东第一医科大学第一附属医院段瑞生教授，就MG治疗中的免疫稳态重建进行了深入探讨，以期为MG治疗带来新的希望，告别“无力之战”。

免疫稳态重建：MG治疗挑战中的“破晓之光”

MG是一种自身免疫性疾病，其发病机制涉及体内免疫功能失调。在疾病早期，B细胞和浆细胞异常活跃，生成针对神经肌肉接头（NMJ）的自身抗体，如抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体和肌肉特异性激酶（MuSK）抗体等，这些抗体与NMJ的相应抗原结合，导致结构和功能障碍后引发肌肉无力[1,2]。T细胞也在MG疾病进程中发挥关键作用，既可以通过分泌细胞因子帮助B细胞产生自身抗体，也可以通过直接的细胞毒性作用破坏NMJ[3]。此外调节性T细胞（Tregs）在维持免疫耐受和防止自身免疫病的发生上起关键作用，然而MG患者的Tregs功能可能受损，导致免疫耐受的破坏，进一步加剧了自身免疫反应[4]。因此，MG的发病机制涉及到B细胞、浆细胞、T细胞等多种免疫细胞的功能紊乱。

图1 MG发病机制涉及多种免疫细胞[5]

上述错综复杂的免疫紊乱机制给MG临床治疗带来了诸多挑战。段瑞生教授指出，当前MG的治疗手段主要包括胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂及生物靶向治疗。然而这些治疗手段均存在不同程度的局限性。胆碱酯酶抑制剂仅能暂时缓解病情；免疫抑制剂的长期应用则可能导致感染、骨质疏松、糖尿病等多种副作用；生物靶向治疗虽然在一定程度上提高了疗效，但仍有部分患者面临复发及重症肌无力危象的风险。面对这些挑战，段瑞生教授强调，MG治疗亟需探索一种能从机制上根治或通过长期免疫重建，从而实现长期不复发的疗法。

免疫稳态的建立，正是这一探索过程中的关键所在。免疫稳态是指机体免疫系统既能抵御外源病原体、清除机体病变细胞，又能维持对自身抗原的耐受，避免自身免疫反应的一种状态[6]。段瑞生教授指出，MG是一种由T细胞参与、补体活化及抗体介导的自身免疫性疾病。在MG患者中，由于自身抗体的异常产生，患者体内免疫平衡状态被打破，导致自身免疫反应持续存在。因此，治疗MG的目的应重在帮助患者纠正免疫紊乱，重新建立免疫平衡，即免疫稳态。

关于实现免疫重建的方法，段瑞生教授介绍道，国际上目前已有几种方法可以实现免疫稳态，如深度B细胞删除、造血干细胞移植、干预B细胞发育和浆细胞生存所依赖的营养因子等。这些方法通过影响B细胞的分化和浆细胞的生存，从而达到免疫重建的目的。谈及免疫稳态在MG治疗中的重要性，段瑞生教授指出，通过免疫重建，不仅有助于减少MG的复发风险，还可能使患者在不服药的情况下长期达到临床症状的缓解。

成为免疫稳态的“重建师”，实现疗效与安全性的双达标

泰它西普是一种我国自主研发的创新型双靶生物制剂，在MG的治疗中展现出独特的免疫稳态重建能力。段瑞生教授强调，泰它西普能够精准作用于B淋巴细胞的发育和浆细胞的存活，通过中和B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖型诱导配体（APRIL），阻断了B细胞从发育到成熟的关键环节，进一步阻断了B细胞的抗原呈递作用和浆细胞的抗体产生。

然而，泰它西普的作用机制并不仅仅局限于对B细胞的深度调控，其双重抑制BLyS/APRIL的特性还进一步影响了T淋巴细胞的成熟[7]，从而在更广泛的免疫调节层面发挥作用。这一多靶点的调节策略使泰它西普在治疗MG时展现出更为全面的疗效。在一项国内开展的Ⅱ期临床试验中，全身型MG患者接受泰它西普160mg和240mg剂量治疗24周后，QMG评分分别显著减少了7.7分和9.6分，且这一改善趋势在治疗后12周即已显现[7]，充分证明了泰它西普在控制疾病活动方面的显著效果。

图2 泰它西普治疗24周QMG评分自基线变化情况[7]

更为重要的是，泰它西普通过精准地识别并耗竭那些异常活跃的、可能导致自身免疫性疾病的B细胞，从而助力患者重建一个更加稳定和谐的免疫环境。这种差异性的攻击策略，既削弱了疾病的发展，又保留了正常的免疫防御力量。也就是说，在消除了异常的自身免疫性B细胞后，泰它西普帮助患者重建了一个更加稳定和和谐的免疫环境，不仅有助于控制疾病本身，还减少了由于免疫系统过度耗竭而引起的感染风险。综上所述，泰它西普的独特作用机制为MG患者提供了更为安全可靠的治疗选择，也初步证实了免疫重建策略在MG治疗中的巨大潜力。

小结

访谈最后，段瑞生教授总结道，MG治疗正逐步从激素、传统免疫抑制剂及生物靶向疗法，向免疫稳态重建的治疗目标迈进，期待未来能涌现更多创新药物，通过精准的免疫稳态调控与重建，有望使患者在无需药物干预的情况下实现长期缓解。这一前景将成为MG治疗领域未来的追求目标，为实现治疗的精准化提供了新的路径与希望。

专家简介

段瑞生 教授

• 山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）神经内科主任、博导、泰山学者。瑞典卡罗琳斯卡医学院临床神经科学专业博士及博后。

• 山东省神经免疫研究所所长

• 中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员

• 中国免疫学会神经免疫分会委员

• 山东医师协会神经内科医师分会副主任委员

• 山东省临床流行病学和循证医学委员会副主委

• 山东省神经免疫临床精品特色专科学术带头人

参考文献：

[1] Nils Erik G, Jan J V J L N. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies[J]. The Lancet Neurology, 2015, 14(10): 1023-1036.

[2] Nils Erik G, Geir Olve S, Fredrik R, et al. Myasthenia gravis - autoantibody characteristics and their implications for therapy[J]. Nature Reviews Neurology, 2016, 12(5): 259-268.

[3] Bianca M C-F, Monica M, Henry J K J J C I. Myasthenia gravis: past, present, and future[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2006, 116(11): 2843-2854.

[4] Anna B, Sandrine L, Philippe D, et al. Functional defect of regulatory CD4(+)CD25+ T cells in the thymus of patients with autoimmune myasthenia gravis[J]. Blood, 2004, 105(2): 735-741.

[5] Henry J K, Patricia S, S Isabel C, et al. Myasthenia gravis: the future is here[J], 2024, 134(12): e179742.

[6] 刘卫彬. 免疫稳态与重症肌无力的目标治疗[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2014, 14(10): 839-842.

[7] Jian Y, Mingming Z, Xianhao X, et al. A multicenter, randomized, open-label, phase 2 clinical study of telitacicept in adult patients with generalized myasthenia gravis[J], 2024, 31(8): e16322.

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