DLL3领域的中国时刻

文｜氨基观察

新药都将来自中国吗？

这是一篇来自海外博主文章在去年引发的话题。汽车行业面临的最大问题是，西方是否会不再具有竞争力？在生物技术领域，一些人也开始提出这个问题。

眼下，谈论这一话题，似乎还过于遥远，但却又离我们很近。因为，在一些靶点的研发中，虽然中国药企并不是启蒙者，却极可能是发扬光大的集大成者。

比如，过去一年被中国药企承包主要热点的DLL3靶点，就是如此。DLL3靶点研究开发已有超20年历史，该领域的FIC药物安进的CD3/DLL3双抗tarlatamab也已经获批上市。

但是，这还远未至终点。中国药企再一次将DLL3靶点的研发，推向了新一轮高潮。2023年11月至今，DLL3领域共有6起超1亿美元的交易，中国药企贡献了3例。

未来，中国药企可能将这一领域，带向更高的高度。因为从双抗到ADC再到CAR-T，他们已经构建起"创新矩阵"。

这场围绕DLL3靶点的争夺战，正在成为中国创新药崛起的缩影。更深层的意义在于，当越来越多这样的"中国时刻"浮现，将意味着，在全球靶点创新的深水区，中国力量正重新定义着行业秩序。

/ 01/ 小细胞癌的新期待

在DLL3靶点研发领域，引领发展的是海外科学家。

该靶点已经有超20年的研究开发历史，2006年Ayyanan等人发现增加的Wnt信号通过Notch依赖机制触发人类乳腺上皮细胞的肿瘤转化，揭示了DLL3在肿瘤发生中的作用。

DLL3作为一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，属于Notch配体家族中的一员，驱动小细胞肺癌（SCLC）疾病进展和肿瘤细胞存活。

Notch信号通路积极参与了SCLC的NE分化、NE可塑性、细胞增殖、肿瘤亚型转移等特征，如EMT和化疗耐药；配体DLL3通过和Notch受体结合，抑制Notch信号通路，与SCLC细胞增殖、迁移和侵袭能力的增强密切相关。

由于DLL3在80%的SCLC患者中高表达，而在正常组织中少量表达甚至不表达，这为靶向治疗提供了较好的解决方案。考虑到SCLC极大的临床未满足需求，入局者不在少数，并且不少药企对其寄予厚望。

2016年，艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx管线中的DLL3 ADC产品Rova-T，推动DLL3靶点关注度的持续提升。遗憾的是，由于分子缺陷，让Rova-T在临床试验中表现不佳，2019年艾伯维停止研发Rova-T。

艾伯维的折戟，一度让DLL3的热度降了下来。但是后来者，并没有放弃这场DLL3的研发突围。直到2024年，安进的CD3/DLL3双抗tarlatamab获FDA加速批准上市，DLL3靶点的大时代，也正式开启。

/ 02/ 仍有超越空间

Tarlatamab成为了颠覆者。

在美国，tarlatamab获批用于治疗2L+ES-SCLC，打破了该领域只有PD-L1新机制药物的窘境，为患者带来了新选择。

从注册临床结果来看，基于其突出的疗效数据，经治SCLC患者对于tarlatamab有持续的响应和显著的生存获益。

第一年的销售额，也凸显了tarlatamab的前景。在一个适应症获批的情况下，上市首年（2个季度）销售额已经达到1.15亿美元。

目前，tarlatamab在小细胞癌领域的期待，不只是作为末线疗法，其同时开展了二线、一线疗法的头对头实验。如果最终tarlatamab拿出惊艳的结果，无疑可以覆盖更多前线的SCLC患者，对应更广阔的市场前景。

不过，即使作为DLL3靶点的FIC药物，tarlatamab也并非不可逾越。相反，其在疗效、安全性还是给药便利性方面，仍有很大的改善空间。

一方面，疗效并不是终点。Tarlatamab在名为DeLLphi-301的二期临床试验中的客观缓解率（ORR）为40%，这意味着，相当一部分患者群体并不能有效响应。

另一方面，安全性问题是tarlatamab难以回避的话题。由于其机制的特殊性，tarlatamab存在包括严重或致命的细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性在内的副作用。3级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近60%；49%的患者发生了CRS，其中26%为严重情况，7%发生了免疫效应细胞相关神经毒性（ICANs）。这些副作用不仅会限制其在二线治疗适应症的使用，更会限制其在一线治疗SCLC的探索。

与此同时，tarlatamab的给药存在很大的不便。由于CRS问题的存在，tarlatamab采用推荐递增剂量方案，不仅要求特定的输注时间和输注速率，还要求使用可编程的、可锁定的、非弹性的输注泵，并且配有警报器。

除此之外，患者需要在第一次给药后，留在医疗中心至少一小时以进行监测，确保毒副作用不会危及患者生命。由于给药过程繁琐，即使对于大型癌症中心来说，患者也需要住院，美国的社区医生使用tarlatamab存在一定困难。

以上种种因素，决定着超越tarlatamab，将会是DLL3领域永不过时的话题。

/ 03/ 静待中国药企搅局

颠覆与被颠覆，时刻都有可能在创新药领域上演。

放眼全球，希望颠覆tarlatamab的选手不在少数，而中国药企正在成为不容忽视的力量。从双抗到ADC再到CAR-T，布局DLL3靶点的上市药企，就超过10家。而从一系列进展来看，中国药企也在试图告诉市场，他们确实是有竞争力的选手。

2023年11月13日，诺华宣布引进传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法LB2102。虽然LB2102尚处于临床前阶段，但总交易额超10亿美元，仅首付款就达到1亿美元，这足以体现诺华对这款中国分子的高期待。

而2024年以来，中国药企更是在DLL3靶点领域动作连连。去年10月24日，再鼎医药公布了DLL3 ADC药物ZL-1310用于广泛期小细胞肺癌的数据，进一步推动了该领域的热度。

1a期临床研究数据数据显示，ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性，ORR达到了74%，并且安全性良好。由于ZL-1310纳入所有患者均在接受标准含铂化疗后出现进展，92%的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现进展，56%的患者此前至少接受过两种治疗但均失败，即大部分都是末线患者，几乎无药可用。在这一背景下，ZL-1310能够拿出更为可观的数据，无疑值得期待。

而此后，恒瑞医药和信达生物的交易，更是进一步告诉市场中国分子的潜力。

12月末，恒瑞医药牵手IDEAYA Biosciences，后者获得DLL3 ADC创新药SHR-4849中国地区以外的权益，代价是将向恒瑞医药支付7500万美元的首付款，研发里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过7.7亿美元，以上潜在付款总额可达10.45亿美元。

2025年初，信达生物则将DLL3 ADC药物IBI3009的全球权益授予罗氏，获得8000万美元的首付款，和最高达10亿美元的开发和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度式销售提成。

从再鼎医药的临床数据公布，再到恒瑞医药、信达生物的接连出海，证明了中国药企在DLL3 ADC领域的搅局能力。而同时，在CAR-T、多抗领域，中国分子也有可能进一步带来重磅交易。

实现从 "跟跑" 到 "并跑" 甚至 "领跑" 的转变，这是中国药企在DLL3靶点正在讲述的故事。这证明了，中国药企"非线性超车"的创新可能。

尽管这场竞赛的终点尚未到来，仍然充满不确定与风险，但一个明确的信号已然浮现——在靶点创新的深水区，中国力量正在改写行业秩序。