Clin Cancer Res丨严望军/王春萌/孙仰白发布安罗替尼术后辅助治疗早期软组织肉瘤的临床随机对照试验结果

软组织肉瘤 （STS） 是起源于间叶组织的恶性肿瘤，有超过100种病理学亚型。扩大切除手术是早期STS最重要的治疗手段，但目前早期STS的术后药物辅助治疗一直存在争议。既往EORTC62931研究【1】是一项探索术后辅助多柔比星联合异环磷酰胺化疗对比单纯手术的随机、对照、III期临床试验。EORTC62931研究结果显示，术后辅助化疗并未改善患者的总生存期 （OS） 和无复发生存期 （RFS） 。法国肉瘤组的随访数据显示FNCLCC3级STS患者可以从辅助化疗中获益，5年无转移生存率由49%提高到58%（P=0.01），5年OS率由45%提高到58%（P=0.0002）。自EORTC62931试验在2012年发表以后，已有十多年没有随机对照试验进一步探讨早期高级别STS手术切除后的辅助药物治疗方案。

目前，CSCO诊疗指南【2】推荐，对于Ⅲ期化疗敏感的STS患者推荐术后化疗，Ⅱ期患者具备以下高危因素时也可考虑术后化疗：肿瘤位置深，肿瘤累及周围血管，包膜不完整或突破间室，FNCLCC 3级，局部复发二次切除术等。术后化疗在伤口愈合后尽早开始，共完成4~6周期。是否选择联合治疗以及治疗疗程，还需要根据患者的具体情况及意愿，综合制订治疗方案。

高级别STS即使完全切除也有很高的复发风险，这给治疗带来了挑战。安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可阻断VEGFR、FGFR和PDGFR等，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。既往多项临床试验表明，安罗替尼对不可切除的晚期、转移性STS患者具有很好的疗效【3-5】。但早期STS患者术后能否从安罗替尼治疗中获益还不清楚。

近日，复旦大学附属肿瘤医院严望军、王春萌、孙仰白团队与天津医科大学附属肿瘤医院杨吉龙、廖志超团队在临床肿瘤学权威期刊Clinical Cancer Research上在线发表了题为Anlotinib versus placebo as adjuvant therapy for localized high-grade soft tissue sarcomas: a phase 2, double-blinded, randomized controlled trial的研究论文，该论文是首个评估早期STS术后辅助靶向治疗的临床试验，为早期STS的辅助治疗提供了新的选择。 该研究成果在CCR杂志正式发表前，曾先后在2024年的ASCO大会和CSCO大会上进行交流，受到国内外肉瘤同行的广泛关注。

这是一项单中心、随机、对照试验，纳入完全切除后未接受辅助化疗的高级别STS患者，并以1:1随机分配接受安罗替尼 （12mg，PO，QD，d1-d14，Q3W） 或安慰剂治疗。2019年6月至2023年11月，88名患者被随机分配至安罗替尼组(n=44)或安慰剂组(n=44)，中位随访时长25.99个月，安罗替尼组1年和2年的无疾病生存 （DFS） 率分别为88%和77%，而安慰剂组为64%和58%。与安慰剂组相比，安罗替尼组患者疾病复发风险显著降低 (HR 0.47，95%CI：0.22~1.00，P=0.0445) 。基于肿瘤组织学，在黏液纤维肉瘤(1年DFS率：82% vs 61%；2年DFS率：64% vs 43%，HR 0.54，95%CI：0.17~1.65，P=0.2698)和未分化多形性肉瘤 （1年DFS率：86% vs 67%；2年DFS率：78% vs 67%，HR 0.58(95%CI 0.12~2.87, P=0.4971) 患者中均观察到安罗替尼相比安慰剂对DFS有改善。

在安全性方面，40例患者出现不良事件 （87.5%为1~2级，12.5%为3级） ，其中安罗替尼组30例（68%），安慰剂组10例（23%）。4例患者停用安罗替尼，其中2例因蛋白尿/血尿（2/44，5%），2例因继发手术伤口愈合不良（2/44，5%）。目前的结果表明，安罗替尼可以降低完全切除后高级别STS患者的疾病复发风险，并且具有可接受的安全性。

复旦大学附属肿瘤医院骨软组织外科王春萌教授、胡湘麟医师和湖南省岳阳市人民医院杨凌舸医师为本文共同第一作者，复旦大学附属肿瘤医院骨软组织外科王春萌教授、孙仰白教授和严望军教授为本文共同通讯作者。

该研究还获得了澳大利亚墨尔本大学/维多利亚综合癌症中心Jianrong Zhang教授、日本冈山大学骨外科Tomohiro Fujiwara教授、美国克利夫兰诊所肿瘤与骨髓移植科的Ilia N Buhtoiarov教授的大力帮助。

原文链接：https://aacrjournals.org/clincancerres/online-first

制版人：十一

参考文献

1. Woll PJ, Reichardt P, Le Cesne A, et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin, ifosfamide, and lenograstim for resected soft-tissue sarcoma (EORTC 62931): a multicentre randomised controlled trial.Lancet Oncol2012; 13(10):1045-1054.

2.《中国临床肿瘤学会（CSCO）骨与软组织肿瘤诊疗指南2023》

3. Li T, Dong Y, Wei Y, Wang S, Liu Y, Chen J, Xiong W, Lin N, Huang X, Liu M, Yan X, Ye Z, Li B. First-Line Anlotinib Treatment for Soft-Tissue Sarcoma in Chemotherapy-Ineligible Patients: An Open-Label, Single-Arm, Phase 2 Clinical Trial.Clin Cancer Res.2024 Oct 1;30(19):4310-4317. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3983.

4. Chi Y, Fang Z, Hong X, Yao Y, Sun P, Wang G, Du F, Sun Y, Wu Q, Qu G, Wang S, Song J, Yu J, Lu Y, Zhu X, Niu X, He Z, Wang J, Yu H, Cai J. Safety and Efficacy of Anlotinib, a Multikinase Angiogenesis Inhibitor, in Patients with Refractory Metastatic Soft-Tissue Sarcoma.Clin Cancer Res.2018 Nov 1;24(21):5233-5238. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3766.

5. Xu B, Pan Q, Pan H, Li H, Li X, Chen J, Pang D, Zhang B, Weng D, Peng R, Fang M, Zhang X. Anlotinib as a maintenance treatment for advanced soft tissue sarcoma after first-line chemotherapy (ALTER-S006): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial.EClinicalMedicine. 2023 Sep 21;64:102240. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102240.

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