Nature | 林大宇团队揭示经验依赖性多巴胺调控雄性小鼠攻击行为的机制

撰文 | eternallj

攻击行为是一种重要的社会行为，在动物界用于领地防御、资源竞争及配偶争夺。然而，尽管已有大量研究表明多巴胺 （DA） 在攻击行为中起关键作用，其具体的神经机制仍未完全厘清。

近日，纽约大学Grossman医学院林大宇团队在Nature发表了文章Experience-dependent dopamine modulation of male aggression，揭示了腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元如何调控雄性小鼠的攻击行为，揭示了动物的打架经验能显著的影响多巴胺神经元对攻击行为的调节能力，并阐明了背侧外侧隔区（dLS）在其中的关键作用。研究发现，在攻击行为的形成阶段，VTA多巴胺通过调控dLS局部抑制来促进攻击行为，而当个体积累足够的攻击经验后，这一调控作用逐渐消失，攻击行为转变为独立于VTA多巴胺的形式。

多巴胺在攻击行为中的作用一直备受关注。临床研究表明，多巴胺受体拮抗剂 （如D2R拮抗剂） 常用于控制精神疾病 （如精神分裂症、自闭症和边缘型人格障碍） 相关的攻击行为，但一直没有直接证据证明这样的效果是如何产生的。人和动物的精细运动控制都非常依赖于多巴胺受体，很多学者认为多巴胺受体拮抗剂对于攻击行为的抑制作用源于其镇静效应，可能对攻击行为没有特异性。此外，增加多巴胺水平的兴奋剂 （如安非他命） 可增强或削弱攻击行为，提示多巴胺调控攻击的机制较为复杂。动物实验也表明，多巴胺对攻击行为的影响受个体行为史和实验条件的影响。例如，D2R拮抗剂在攻击经验较少的新手斗士 （novice） 中可有效抑制攻击，但在经验丰富的斗士 （expert） 中作用不明显。这提示多巴胺可能主要影响攻击行为的形成，而非维持。

为了探究VTA多巴胺对攻击行为的影响，本研究采用了多种神经生物学技术，包括光遗传学、化学遗传学、光纤光度记录 （fiber photometry） 、病毒示踪、电生理记录和行为学分析。研究人员首先利用DAT-Cre转基因小鼠，选择性地操控VTA多巴胺能神经元的活动。他们通过注射AAV病毒，在VTA特异性表达hM4Di （抑制型DREADD） 或hM3Dq （激活型DREADD） ，并使用DREADD配体C21来操控多巴胺神经元的活动。在行为实验中，他们将小鼠分为“新手斗士” （攻击经验 < 3天） 和“专家斗士” （攻击经验 > 8天） ，并通过标准的“常驻-入侵者” （resident-intruder, RI） 攻击测试评估其攻击行为。实验结果显示，在新手斗士中，抑制VTA多巴胺神经元可显著降低攻击行为，而激活这些神经元则会增强攻击。然而，在专家斗士中，无论是抑制还是激活VTA多巴胺神经元，对攻击行为都几乎没有影响。这表明，VTA多巴胺主要在攻击行为的形成阶段发挥作用，而在攻击行为稳定后，其影响消失。

为了进一步验证VTA多巴胺是否是攻击行为形成所必需的，研究人员采用CRISPR-Cas9技术敲除VTA区域的酪氨酸羟化酶 （TH） ，该酶是多巴胺合成的限速酶。结果发现，TH敲除后，小鼠无法形成稳定的攻击行为。然而，一旦小鼠已经成为专家斗士，即使VTA多巴胺缺失，它们仍能维持攻击行为。这进一步表明，VTA多巴胺的作用主要限于攻击行为的早期发展阶段，而非维持阶段。

为了探究VTA多巴胺的作用靶点，研究人员使用6-羟多巴胺 （6-OHDA） 选择性破坏VTA至dLS或伏隔核内侧壳 （NAcs） 的多巴胺投射，并观察小鼠的攻击行为变化。结果显示，破坏dLS区域的多巴胺输入显著阻碍了小鼠攻击行为的形成，而破坏NAcs的多巴胺输入则对攻击行为没有影响。这表明，VTA多巴胺通过dLS，而非NAcs，调控攻击行为的形成。

进一步的电生理和光纤光度记录实验显示，在新手斗士中，VTA多巴胺通过减少dLS内局部抑制，使得来自海马的兴奋性输入更容易激活dLS神经元，从而促进攻击行为。然而，在专家斗士中，dLS内的局部抑制本身已减弱，因此即使VTA多巴胺信号消失，海马输入仍可激活dLS神经元，维持攻击行为。为了验证这一假设，研究人员通过光遗传学技术激活VTA-dLS投射，并记录dLS神经元的突触活动。结果发现，在新手斗士中，VTA-dLS投射的激活能够降低dLS内局部抑制，从而增强海马输入对dLS的调控能力。而在专家斗士中，即使VTA-dLS投射被激活，dLS内局部抑制已显著减弱，海马输入对dLS的影响已经不再依赖VTA多巴胺的调控。

研究人员进一步分析了dLS内的多巴胺受体表达情况。结果发现，在专家斗士中，dLS区域D2受体的表达水平显著降低，同时对多巴胺的敏感性下降。这一现象解释了为什么VTA多巴胺在新手斗士中的作用较强，而在专家斗士中逐渐消失。研究人员还发现，专家斗士的dLS局部抑制性突触活动较新手斗士明显减弱，而海马输入对dLS神经元的调控能力增强。这些结果表明，在攻击行为的形成过程中，VTA多巴胺通过削弱dLS局部抑制来增强攻击行为，而在攻击经验积累后，dLS局部抑制的天然减弱使得VTA多巴胺的作用不再必要。

这项研究揭示了VTA多巴胺在攻击行为形成中的经验依赖性作用，并提出了一个新的模型：在攻击行为的形成阶段，VTA多巴胺通过dLS调节攻击行为，而在攻击行为稳定后，dLS的局部抑制自发减弱，使得VTA多巴胺的作用变得不再必要。这一发现不仅深化了我们对攻击行为神经机制的理解，也提示了多巴胺在社会行为塑造中的关键作用。此外，该研究可能为精神疾病 （如冲动性攻击、自闭症、精神分裂症等） 相关的治疗策略提供新的思路。

尽管本研究揭示了VTA-dLS投射在攻击行为形成中的关键作用，但仍有许多问题值得进一步探索。例如，VTA-dLS通路如何与其他攻击相关脑区 （如腹内侧下丘脑） 交互？是否有类似机制调控其他类型的社会行为，如合作或领地防御？未来的研究将有助于更全面地理解多巴胺在社会行为中的作用，并为相关疾病的干预提供新的科学依据。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08459-w

制版人：十一

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