Sci Adv｜罗卓娟、林承棋团队揭示基因转录暂停释放新机制

近日，东南大学生命科学与技术学院、“发育与疾病相关基因”教育部重点实验室的罗卓娟教授与林承棋教授团队，在Science Advances上发表了题为LEDGF/p75 promotes transcriptional pausing through preventing SPT5 phosphorylation的研究论文，揭示了转录暂停与延伸之间切换的新机制。

基因转录是遗传信息从DNA到RNA的传递过程，直接影响细胞命运、个体发育和疾病进展。RNA聚合酶II （Pol II） 在基因启动子下游的暂停状态是转录过程中的限速步骤，只有在获得释放信号后，Pol II才能进入延伸阶段。而转录暂停释放过程的异常调节，会引发多种人类疾病。此前，研究团队发现转录延伸复合物 （SEC） 通过磷酸化Pol II及其他因子，使其从暂停状态中释放，进而促进下游基因的有效转录【1】。近年来，该团队进一步揭示，SEC通过液-液相分离 （LLPS） 机制，快速聚集转录延伸核心激酶P-TEFb，从而启动转录激活；同时，SEC利用多价相互作用和磷酸化修饰，将SPT5从稳定的转录暂停凝聚物转变为延伸液滴，顺畅推动转录过程的进行 （Sci Adv, 2020；Chin Sci Bull, 2020；JMCB, 2021-封面文章；Biochemistry, 2022；EMBO Rep，2023-同期评述）【2-6】。

然而，作为进化上高度保守的转录暂停/延伸因子，SPT5在转录早期延伸过程中的角色转变机制尚不明确。晶状体上皮源性生长因子 （LEDGF/p75） ，是一种染色质相关蛋白，包含甲基赖氨酸阅读结构域 （PWWP） 和整合酶结合结构域 （IBD） ，在转录调节和DNA修复中扮演重要角色，其异常与多种人类疾病相关，包括艾滋病、癌症和自身免疫。本研究首次揭示了LEDGF/p75在转录暂停与延伸之间切换中的关键作用。研究表明，LEDGF/p75通过阻止SEC对SPT5的磷酸化，抑制Pol II从启动子近端暂停状态转变为延伸状态。进一步分析发现，SPT5的羧基末端重复序列 （CTR） 中的两个相邻结构域——磷酸化位点富集结构域 （PRD） /CTR1和朊病毒样结构域 （PLD） /CTR2——在转录延伸和暂停过程中发挥着独特的作用。LEDGF/p75通过与SPT5的PLD结构域结合，阻止SEC对SPT5-PRD的磷酸化，从而维持转录暂停状态。此外，LEDGF的IBD结构域能降低SEC在启动子近端的结合效率，并进一步抑制SPT5的磷酸化，防止Pol II从暂停状态释放进入延伸阶段。总之，本研究揭示了LEDGF/p75与SEC如何通过协同作用调控SPT5，确保转录从暂停到延伸的顺利过渡。该研究为转录暂停与延伸之间的切换提供了新的调控机制视角，具有重要的生物学意义。

东南大学生命科学与技术学院和附属中大医院双聘博士后郭澄豪，博士研究生司书涵，方海同副教授为该论文的共同第一作者。生命科学与技术学院罗卓娟教授与林承棋教授，中大医院血液科葛峥教授为该论文的共同通讯作者。苏州大学吴嘉炜教授、段博副教授等参与了该项工作。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adr2131

制版人：十一

参考文献

1. Luo, Z., C. Lin, and A. Shilatifard, The super elongation complex (SEC) family in transcriptional control.Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(9): p. 543-7.

2. Guo, C., et al., ENL initiates multivalent phase separation of the super elongation complex (SEC) in controlling rapid transcriptional activation.SCIENCE ADVANCES, 2020. 6(14).

3. Guo, C., Z. Luo, and C. Lin, Dynamic regulation of promoter-proximal RNA polymerase II pausing.CHINESE SCIENCE BULLETIN-CHINESE, 2020. 65(35): p. 4084-4094.

4. Guo, C., Z. Luo, and C. Lin, Phase separation, transcriptional elongation control, and human diseases.JOURNAL OF MOLECULAR CELL BIOLOGY, 2021. 13(4): p. 314-318.

5. Guo, C., Z. Luo, and C. Lin, Phase Separation Properties in Transcriptional Organization.BIOCHEMISTRY, 2022. 61(22): p. 2456-2460.

6. Guo, C.H., et al., The super elongation complex (SEC) mediates phase transition of SPT5 during transcriptional pause release.Embo Reports, 2023. 24(3).

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