Development | 高义萌团队揭示胎儿造血中炎症反应影响血小板生成的机制

巨核细胞 （Megakaryocytes, MKs） 是骨髓中负责生产血小板的重要细胞。正常情况下，造血干细胞需要经过多级分化才能发育为成熟的巨核细胞。但在炎症或衰老等应激状态下，造血干细胞可以“抄近路”直接生成巨核细胞【1,2】。这种异常分化可能导致血小板功能异常，例如新冠重症患者因病毒引起强烈的免疫反应常出现的凝血功能障碍问题【3,4】。N6-甲基腺苷 （m6A） 修饰缺失会引起双链RNA （dsRNA） 的产生，从而引发强烈的天然免疫反应，这一现象为研究胚胎造血过程中炎症反应调节巨核细胞生成提供了有价值的模型。

近日，同济大学生命科学与技术学院/同济大学附属东方医院高义萌团队在Development杂志在线发表论文Acute inflammation induces acute megakaryopoiesis with impaired platelet production during fetal hematopoiesis。该研究发现RNA m6A的缺失会触发类似病毒感染的“细胞警报”，引发急性炎症反应。这种炎症促使造血干细胞大量生成巨核祖细胞（MkPs） ，但由于IGF1因子的表达受到抑制，阻碍了巨核细胞的最终成熟和功能性血小板的产生。

本研究采用了Vav1-iCre; Mettl3条件性敲除小鼠，在造血系统中特异性敲除m6A的甲基转移酶METTL3，以此来观察m6A缺失引发的炎症反应对巨核细胞生成的影响。证明了m6A甲基转移酶METTL3的缺失诱导dsRNAs的形成，并在小鼠胚胎造血过程中激活急性炎症。这种炎症反应导致急性巨核细胞生成，促进了MkPs的快速积累，但破坏了MKs的成熟和血小板的产生。

深入的机制探究发现炎症反应导致STAT1和IRF3的磷酸化，并上调干扰素刺激基因 （ISGs） 表达水平。炎症反应抑制了造血祖细胞的增殖速率，进一步使巨核细胞-红细胞祖细胞 （Megakaryocyte-Erythroid Progenitors, MEPs） 的细胞命运决定倾向于MKs而不是红细胞。通过基因集富集分析 （GSEA） 检测差异表达基因，发现调控MKs最终成熟的关键因子IGF1的表达受到抑制。有趣的是，无论胚胎期还是成年期，炎症反应都会降低IGF1表达水平，导致血小板生成障碍。而通过补充IGF1可以逆转这种缺陷，这为相关疾病的治疗提供了新思路。

团队早期研究发现了RNA m6A修饰在免疫细胞中的生理功能 （详见BioArt报道：） ，揭示了m6A修饰缺失激活天然免疫反应并引起造血衰竭的机制 （详见BioArt报道：） ，促进了METTL3的特异性小分子抑制剂STM2457 （STC-15） 的产生，目前STC-15已开展针对实体瘤的临床I期试验 （ClinicalTrials.gov 注册号: NCT05584111） 。

本研究对于理解造血发育和肿瘤治疗具有双重意义：一方面，揭示了RNA m6A修饰对于巨核细胞生成和血小板产生的重要作用；另一方面，提醒需关注RNA修饰抑制剂类药物可能引发的血小板异常，为安全用药提供了重要参考。

https://doi.org/10.1242/dev.204226

高义萌研究员任职于同济大学生命科学与技术学院/上海市东方医院（同济大学附属东方医院），长期从事RNA修饰对血液发育与疾病调控机制的研究，作为通讯作者和第一作者（含共同）在Immunity、Cell Stem Cell、Cell Research、Leukemia、Cell Reports等期刊发表研究论文数篇。目前，由于课题进展需要，特招聘博士后2名，并欢迎各位研究生及本科生联系报考。感兴趣的学生学者请投递简历。应聘理由请注明：姓名—博士后应聘，或姓名—研究生or本科生报考。

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制版人：十一

参考文献

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3. Gu, S.X., Tyagi, T., Jain, K., Gu, V.W., Lee, S.H., Hwa, J.M., Kwan, J.M., Krause, D.S., Lee, A.I., Halene, S., et al. (2020). Thrombocytopathy and endotheliopathy: crucial contributors to COVID-19 thromboinflammation.Nature Reviews Cardiology18, 194-209. 10.1038/s41569-020-00469-1.

4. Couldwell, G., and Machlus, K.R. (2019). Modulation of megakaryopoiesis and platelet production during inflammation.Thrombosis Research179, 114 -120. 10.1016/j.thromres.2019.05.008.

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