Cell Stem Cell | 病毒感染后肺再生细胞图谱揭示持续损伤相关的细胞状态

撰文 | 格格

肺脏的主要功能是与外界环境进行气体交换，这依赖于肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞之间的紧密连接。肺泡上皮和内皮细胞共享一层融合的基底膜，这使得它们对损伤非常敏感【1】。

修复受损的肺泡微环境以重建气体交换功能对于恢复肺功能至关重要。与持续再生的器官不同，肺脏在稳态下处于静止状态。在损伤后，可诱导祖细胞会被激活以修复上皮层【2-3】。肺泡II型细胞（AT2） 的增殖和分化成肺泡I型细胞（AT1） 在时间和空间上受到调控【4-5】。一些初步证据表明，肺泡内皮细胞 （EC） 的增殖不一定与上皮增殖的时间或空间特征平行。然而，目前对肺损伤修复过程的了解仍然有限，尤其是在不同细胞类型之间的协调机制方面。

近日，来自美国宾夕法尼亚大学佩尔姆医学学院医学系的Edward E. Morrisey研究团队和Terren K. Niethamer研究团队合作在Cell Stem Cell杂志发表题为Longitudinal single-cell profiles of lung regeneration after viral infection reveal persistent injury-associated cell states的研究论文，该研究使用单细胞 RNA 测序和谱系追踪技术，详细分析了流感病毒感染后小鼠肺脏中不同细胞类型的转录组和增殖动态。

首先，研究人员收集了感染后不同天数的肺组织样本，并进行了单细胞RNA测序。通过整合这些数据，他们构建了一个包含123,189个细胞的细胞库。该图谱揭示了肺再生过程中不同细胞类型和细胞状态的转录和增殖动态。例如，AT2细胞在感染后迅速增殖，并转化为肺泡过渡细胞，随后进一步分化为AT1细胞。肺泡巨噬细胞在感染后2-6天数量减少，随后通过骨髓来源的炎症单核细胞和存活下来的肺泡巨噬细胞的分化重建。

研究人员将数据集细分为单核细胞谱系，并发现存在三种主要群：经典单核细胞、非经典巡逻单核细胞和表达Ly6c2中间水平的单核细胞。在感染早期，炎症单核细胞数量增加，随后分化为肺泡巨噬细胞。通过监督伪时间分析，研究人员确定了从炎症单核细胞到成熟肺泡巨噬细胞分化的轴。这些数据表明，肺再生过程中，肺泡巨噬细胞组分由骨髓来源的炎症单核细胞和存活下来的肺泡巨噬细胞双向重建。

接着，研究人员将数据集细分为AT1细胞、AT2细胞、肺泡过渡细胞和AT1_AT2细胞。结果显示，肺泡过渡细胞在感染后11天达到峰值，随后逐渐减少。AT1_AT2细胞在所有时间点都存在，并表现出与AT1和AT2细胞类似的转录组特征。此外，研究人员还发现了一个名为AT1_c的细胞群，它在感染后11天开始积累，并在90天后仍然存在，最终分化为成熟的AT1细胞。这些数据表明，肺泡上皮细胞在感染后经历了一系列短暂的和持续的细胞状态，这些状态对肺再生至关重要。

研究人员发现，损伤诱导的毛细血管内皮细胞（iCAP） 在感染后11天出现，并持续存在至少一年。iCAP表现出与发育中的肺血管内皮细胞和人类肺疾病 （如COPD和AAT缺乏症） 中发现的血管内皮细胞异常相似的转录组特征。通过谱系追踪，研究人员发现iCAP可以来自毛细血管内皮细胞 （CAP1） 和血管平滑肌细胞 （CAP2） 的分化。这些数据表明，iCAP是一种与损伤相关的异常血管内皮细胞状态，它在肺再生过程中可能发挥重要作用。

最后，研究人员探索了iCAP与人类肺疾病的关系。研究人员发现，iCAP状态与人类肺发育过程中血管内皮细胞的状态相似，并在COPD和AAT缺乏症等肺疾病中观察到。这些数据表明，iCAP状态可能与肺损伤和组织修复障碍有关。

图1 病毒感染后肺再生中的异质性：不同细胞类型的细胞状态

总之，该研究构建了一个全面的小鼠肺再生时间顺序单细胞RNA测序图谱，揭示了流感感染后肺再生过程中不同细胞类型和细胞状态的转录和增殖动态。这些发现揭示了肺再生过程的复杂性，并提示iCAP状态可能与肺损伤和组织修复障碍有关，为理解肺再生机制和开发新的治疗方法提供了重要的见解。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.12.002

制版人：十一

参考文献

1. Weibel, E.R. (2017). Lung morphometry: the link between structure and function.Cell Tissue Res.367, 413–426.

2. Barkauskas, C.E., Cronce, M.J., Rackley, C.R., Bowie, E.J., Keene, D.R., Stripp, B.R., Randell, S.H., Noble, P.W., and Hogan, B.L.M. (2013). Type 2 alveolar cells are stem cells in adult lung.J. Clin. Invest.123, 3025–3036.

3. Basil, M.C., Katzen, J., Engler, A.E., Guo, M., Herriges, M.J., Kathiriya, J.J., Windmueller, R., Ysasi, A.B., Zacharias, W.J., Chapman, H.A., et al. (2020). The Cellular and Physiological Basis for Lung Repair and Regeneration: Past, Present, and Future.Cell Stem Cell26, 482–502.

4. Cardenas-Diaz, F.L., Liberti, D.C., Leach, J.P., Babu, A., Barasch, J., Shen, T., Diaz-Miranda, M.A., Zhou, S., Ying, Y., Callaway, D.A., et al. (2023). Temporal and spatial staging of lung alveolar regeneration is determined by the grainyhead transcription factor Tfcp2l1.Cell Rep.42, 112451.

5. Liberti, D.C., Kremp, M.M., Liberti, W.A., Penkala, I.J., Li, S., Zhou, S., and Morrisey, E.E. (2021). Alveolar epithelial cell fate is maintained in a spatially restricted manner to promote lung regeneration after acute injury.Cell Rep. 35, 109092.

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