中药单体2区if6+ | 虫草素通过自噬途径促进STING降解来改善自身免疫

【写在前面】：本期推荐的是由湖北芜湖市第一人民医院等研究团队合作近期发表于British Journal of Pharmacology(IF6.8）的一篇文章，揭示虫草素通过自噬途径促进STING降解来改善自身免疫。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

背景：STING是环GMP-AMP合酶(cGAS)-STING信号通路的中枢蛋白，在调节I型干扰素（IFNs）的产生和反应中起着至关重要的作用。最近的研究表明，STING的过度激活与自身免疫性疾病密切相关，包括系统性红斑狼疮（SLE）。寻找负调节STING的免疫调节剂可能极大地有助于抑制自身免疫。

方法：以SLE患者外周血单个核细胞、Hela细胞、L929细胞和小鼠骨髓来源的巨噬细胞为体外模型。同时，Trex1 KO小鼠自身免疫性疾病模型被用作体内模型。用虫草素处理后，通过蛋白质印迹、实时聚合酶链反应(PCR)、双荧光素酶测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、苏木精-伊红染色和RNAseq确定I型干扰素的产生和反应 。

结果：在cGAS-STING信号激活后，虫草素抑制了人和鼠系统中I型干扰素的产生和反应。虫草素显著减弱Trex1 KO BMDMs和Trex1 KO小鼠的自身炎症和自身免疫反应。此外，虫草素有效地抑制了SLE患者PBMCs中I型干扰素和干扰素刺激基因(ISGs)的产生。从机理上讲，虫草素通过DNA刺激下的自噬途径促进STING降解。

结论：本研究表明虫草素促进STING自噬降解，以减轻DNA刺激时的自身免疫。虫草素可能是一种潜在的治疗候选物，用于减轻自身免疫和自身炎症疾病中异常的I型干扰素。

图文摘要

【前言】

先天免疫和适应性免疫是宿主防御肿瘤和传染性病原体如病毒和细菌的基本防线。通过维持抗炎和促炎反应之间的适当平衡，先天免疫和获得性免疫共同确保精确的免疫稳态。然而，免疫稳态的失调会导致自身免疫性疾病。系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性和系统性自身免疫性疾病，几乎所有器官都受到影响，包括皮肤、血管、肌肉骨骼系统和肾脏。狼疮性肾炎是SLE进展的严重表现，甚至导致死亡。升高的I型干扰素和针对各种核抗原的高滴度抗体是SLE的标志，在这些自身抗体中，抗双链DNA抗体被认为是诊断和预后的标志物，在SLE的发病机制中起重要作用。此外，抗dsDNA抗体和I型干扰素(IFN)已被确定为SLE和一些称为干扰素病的单基因自身炎症性疾病的主要驱动因素。

cGAS-STING信号通路，由cGAS、STING、TBK1和IRF3组成，识别外源和自身DNA以触发宿主针对胞质病原体的强I型干扰素产生和强I型干扰素反应。cGAS-STING信号通路是先天免疫系统的重要组成部分，在维持细胞止血以清除外来病原体和自生肿瘤细胞方面发挥着重要作用。然而，cGAS-STING信号通路的失调也会导致自身免疫和自身炎症疾病。据报道，在一部分狼疮患者中存在cGAMP水平升高，这与SLE临床疾病评分正相关。越来越多的证据表明，cGAS-STING信号转导的异常激活在SLE的进展中具有重要的致病作用。因此，发现下调因子和先导化合物来抑制cGAS-STING信号的过度激活对于SLE的治疗非常重要。

虫草素是一种来自真菌虫草的腺苷类似物，具有多种有益健康的特性，包括抗氧化、抗衰老、抗炎、抗微生物、免疫调节和抗癌作用。虫草素已被证明可以抑制T细胞分化为调节性T细胞，并抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长。此外，虫草素能够通过影响细胞周期调节因子mRNAs编码的细胞质聚腺苷酸化来影响细胞周期。虫草素对分子调控网络的潜在作用仍需深入研究。

在这项研究中，虫草素有效地抑制了DNA刺激后触发的cGAS-STING信号激活，减少人和鼠系统中I型干扰素的产生和反应。此外，虫草素能够显著改善Trex1 KO小鼠自身免疫疾病模型中的自身炎症和自身免疫反应，减少了人类SLE患者外周血单核细胞(PBMCs)中I型干扰素和干扰素刺激基因(ISGs)的产生。从机理上讲，虫草素在DNA刺激下加强了STING自噬降解。综上，虫草素可能是一种潜在的自身免疫性和自身炎症性疾病的治疗药物。

【结果部分】

1.虫草素抑制Hela细胞内cGAS-STING信号的激活。

2.虫草素减弱L929鼠源细胞内cGAS-STING信号反应。

3.虫草素抑制骨髓基质细胞中cGAS-STING信号反应。

4.虫草素缓解系统性红斑狼疮患者异常IFNB和ISGs。

5.虫草素改善Trex1 KO自身免疫性小鼠模型的自身免疫。

6.虫草素促进STING自噬降解。

【结论与讨论】

在人类和小鼠体内，虫草素能够有效抑制DNA触发的I型干扰素的产生和反应并显著改善Trex1 KO小鼠和Trex1 KO骨髓基质细胞的自身炎症和自身免疫。此外，虫草素有效减少了人类SLE患者PBMCs中I型IFN和ISG的产生，促进STING自噬降解，显著抑制DNA触发的cGAS-STING信号反应。提示虫草素可能是一种治疗自身免疫性疾病和自身炎症的药物。

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