华西医院揭秘：复发性I期非小细胞肺癌背后的“罪魁祸首”

【导读】I期非小细胞肺癌（NSCLC）的术后复发率在20%至40%之间。然而，迄今为止，复发的分子机制在很大程度上仍然难以捉摸。在这项研究中，团队生成了122例I期NSCLC患者配对肿瘤和邻近组织的基因组、表观基因组和转录组图谱，其中57例患者在随访期间术后复发。

2025年2月10日，四川大学华西医院的研究人员在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Multi-omics analyses reveal biological and clinical insights in recurrent stage I non-small cell lung cancer”的研究论文。综合分析表明，以实体瘤或微乳头状瘤为主的组织学亚型、基因组不稳定性增加，以及APOBEC相关特征与复发有关。此外，DNA结合域的TP53错义突变也可能导致复发时间缩短。DNA低甲基化在复发性NSCLC中非常明显，而PRAME是复发性肺腺癌（LUAD）中显著低甲基化和高表达的基因。具有较高拷贝数变异负荷的AT2细胞、CD8+T细胞和Macro_SPP1的富集，以及AT2与免疫细胞之间相互作用的减少，对于复发性LUAD中生态系统的形成至关重要。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-55068-2

多学组与肿瘤生态系统

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为了解促进肿瘤发生及相关过程（包括复发和转移）的事件，已有研究证明了肿瘤微环境中分子异常和复杂的相互作用。例如，由TP53突变和瘤内异质性等分子事件引起的基因组不稳定性，导致了肺癌的复发和转移。早期NSCLC的DNA差异甲基化，与随后的复发之间也存在着重要联系。在肺癌中，肺泡2型（AT2）细胞的富集和肺泡1型（AT1）细胞比例的降低，代表着恶性程度较高。此外，CD163+巨噬细胞的明显富集与更具侵袭性的癌症亚型和较差的预后相关，转移性肺癌的特点是免疫抑制状态，M2型巨噬细胞增加。然而，目前还缺乏针对I期NSCLC术后复发的全面分子特征分析。此外，单一平台分析无法捕捉肿瘤生态系统的复杂性，对表观基因组模式的研究仍然有限。因此，整合多组学分析成为揭示导致术后复发的综合分子特征的关键步骤，最终为个性化临床决策提供依据。

多组学整合为NSCLC的复发风险分层和精准治疗，提供了新思路

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生存分析表明，综合亚型有助于对患者的复发风险进行分层，其中nmf1和nmf2的复发风险较高，nmf3的复发风险中等，而nmf4的复发风险较低。尽管表皮生长因子受体（EGFR）突变在LUAD中出现频率很高，但nmf1和nmf2组的肿瘤都没有EGFR突变。nmf1亚型主要由LUAD和LUSC Rec组的肿瘤组成，其特点是富含EMT、血管生成和缺氧通路，而且衰竭评分最高，这表明该亚型具有很强的侵袭性和免疫逃逸潜力。nmf2亚簇主要涉及LUAD Rec组肿瘤，MYC靶点、G2M检查点、E2F靶点通路被激活，dMMR特征也被富集。nmf3亚簇由LUAD肿瘤组成，其中一半来自Rec组，其特点是表皮生长因子受体突变比例高。最后，nmf4亚群包括绝大多数来自LUSC非Rec组的肿瘤，具有显著的吸烟特征，血管生成评分相对较低。

根据LAG3、TIGIT、PDCD1和CTLA4等基因的表达计算，nmf1亚簇的血管生成激活和衰竭评分水平最高。既往研究表明，贝伐珠单抗等抗血管生成药物可改善具有血管生成特征的NSCLC的预后，而高表达衰竭基因的细胞与免疫治疗的疗效密切相关。有报道称血管内皮生长因子受体抑制剂-免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用，可提高免疫疗法的效率。此外，极光激酶抑制剂已被证实是治疗MYC扩增癌症的一种新策略，而靶向WEE1可抑制G2M通路，这表明nmf2亚型可能有多种选择。nmf3组的复发率高达50%，表现出较高的表皮生长因子受体突变率。因此，EGFR-TKI对nmf3组的EGFR突变病例可能有益，可降低术后复发风险。此外，nmf4亚群的患者主要来自非复发组，因此可能不需要辅助治疗。这些结果凸显了基于多组学子群的治疗在NSCLC中的潜力，它可以指导术后的个性化治疗，降低复发风险。

多组学整合NSCLC队列和生物学特征。

总结

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1. 多组学分析揭示复发性I期非小细胞肺癌（NSCLC）的生物学和临床特征：

基因组不稳定性：复发性NSCLC样本表现出更高的基因组不稳定性和DNA低甲基化，特别是TP53突变频率增加；

转录组特征：复发组中上皮-间质转化（EMT）和血管生成通路被激活，PRAME基因被鉴定为促进肺腺癌（LUAD）复发的关键基因；

表观遗传学特征：复发组表现出低甲基化模式，与癌症复发相关的通路（如EMT、Rap1信号转导等）被激活；

肿瘤微环境（TME）变化：复发组中富集高侵袭性AT2细胞亚群、衰竭的CD8+ T细胞和促炎症的巨噬细胞（Macro_SPP1），形成高侵袭性和免疫抑制性微环境。

2. 多组学聚类分析助力复发风险分层和精准治疗：

通过无监督聚类将患者分为高危（nmf1、nmf2）、中危（nmf3）和低危（nmf4）复发组，每个亚群具有不同的生物学特征和潜在治疗靶点；

nmf1亚型可能对抗血管生成药物和免疫疗法敏感；nmf2亚型可能受益于极光激酶抑制剂和WEE1抑制剂；nmf3亚型可能对表皮生长因子受体-TKI敏感；nmf4亚型复发风险最低，不需要辅助治疗。

3. 研究创新点和意义：

多组学技术应用：全面分析早期NSCLC复发相关特征，提供复发风险分层和术后精准治疗的依据；

潜在治疗靶点：PRAME作为潜在的生物标志物和治疗靶点，其高表达与复发风险相关，且体内外实验验证了其在促进LUAD复发中的作用；

数据集价值：为未来NSCLC术后复发的基础和临床研究提供宝贵资源。

参考资料：

1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 74, 229–263 (2024).

2.Herbst, R. S., Morgensztern, D. & Boshoff, C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature 553, 446–454 (2018).

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