JBC丨解密TET1在奥沙利铂诱导的神经痛中的关键作用

化疗诱导的神经痛是癌症治疗中的一个重大临床挑战，不仅严重影响患者的生活质量，还可能导致治疗中断或剂量减少，从而影响癌症治疗的整体效果【1】。特别是奥沙利铂 （Oxaliplatin） ，作为广泛使用的化疗药物之一，其诱导的周围神经病变特别是神经痛，已成为制约其临床应用的重要因素【2】。对此疼痛机制的深入研究，不仅有助于改善癌症患者的治疗体验，也对疼痛科学的发展具有重要意义。

在最新一期的Journal of Biological Chemistry上，郑州大学的研究团队 （臧卫东，曹靖等人） 发表了题为TET1 participates in oxaliplatin-induced neuropathic pain by regulating microRNA-30b/Nav1.6的文章。

研究显示，microRNA-30b （miR-30b） 在C57鼠背根神经节 （DRG） 中的表达与调控Nav1.6蛋白的活性密切相关，进而影响神经痛的发展。更为关键的是，Ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 1 （TET1） 这一DNA去甲基化酶，在这一过程中扮演了至关重要的角色。通过改变Mir30b基因表达，TET1直接参与了神经痛的产生。

为了深入研究这一现象，研究团队通过腹腔注射奥沙利铂建立了神经病理性疼痛模型，来模拟化疗引起的神经损伤。并测量了DRG中的TET1、Nav1.6蛋白以及miR-30b表达情况。利用慢病毒技术和Tet1flox/flox小鼠，研究人员通过调节TET1的表达，从而评估小鼠疼痛行为、DRG神经元兴奋性、Nav1.6电流以及miR-30b-5p的表达和Mir30b启动子区的去甲基化情况。

通过染色质免疫沉淀 （CHIP） 技术，研究团队精确定位了TET1在Mir30b启动子 （−1103 bp to −1079 bp） 上的结合位点。进一步实验显示，奥沙利铂治疗降低了TET1的表达，导致DRG中的神经元兴奋性增加、Nav1.6电流增强和miR-30b-5p的上调。在野生型C57小鼠中，敲低TET1后导致miR-30b-5p下调，Nav1.6蛋白增加，可以诱发强烈的疼痛行为；相反，通过上调TET1，可以升高Mir30b启动子区的去甲基化水平，从而减少Nav1.6电流并缓解神经痛。这一机制的揭示为开发针对性的新疗法提供了可能，有望为化疗诱导的神经痛患者带来新的治疗策略。

郑州大学的这项研究不仅提供了对化疗诱导神经痛机制的新见解，也展示了TET1及相关微小RNA在调控病理疼痛中的潜在角色，为未来的疼痛管理提供了新的科学依据。

原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021-9258(25)00075-4

制版人：十一

参考文献

1. W. Lu, X. Yang, W. Zhong, G. Chen, X. Guo, Q. Ye, Y. Xu, Z. Qi, Y. Ye, J. Zhang, Y. Wang, X. Wang, S. Wang, Q. Zhao, W. Zeng, J. Huang, H. Ma, J. Xie, METTL14-mediated m6A epitranscriptomic modification contributes to chemotherapy-induced neuropathic pain by stabilizing GluN2A expression via IGF2BP2,J. Clin. Invest.134 (2024). https://doi.org/10.1172/JCI174847.

2. V.D. Aloi, S. Pinto, R. Van Bree, K. Luyten, T. Voets, J. Vriens, TRPM3 as a novel target to alleviate acute oxaliplatin-induced peripheral neuropathic pain,Pain.164 (2023) 2060-2069. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000002906.

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