上海
撰文 | 格格
蛇咬伤一直是一种严重的公共卫生威胁，尤其是在资源匮乏的发展中国家，例如撒哈拉以南非洲、南亚、巴布亚新几内亚和拉丁美洲【1】。每年，蛇咬伤导致超过100,000人死亡，并为更多人带来严重的并发症和长期残疾。目前，蛇咬伤的唯一治疗方法是来自免疫动物血浆的多克隆抗体，但它们对蛇毒中三种指状毒素（3FTx） 的疗效有限【2-4】。此外，抗蛇毒血清的生产成本很高，限制了其在偏远地区的可及性。蛇毒血清还可能会引起严重的副作用，例如过敏性休克和发热反应。而且，抗蛇毒血清需要低温保存，这在偏远地区难以实现。
近日，来自美国华盛顿大学西雅图分校生物化学系的David Baker研究团队和丹麦技术大学生物技术与生物医学系的Timothy P. Jenkins研究团队合作在Nature杂志发表题为De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins的研究论文，该研究旨在利用深度学习方法从头设计蛋白质，以中和3FTx蛇毒毒素。
为了克服现有抗蛇毒血清的局限性，研究人员利用深度学习方法RFdiffusion，结合β-折叠对齐和蛋白质序列设计，成功设计了两种能够有效中和α-神经毒素的蛋白质结合蛋白：
SHRT （针对ScNtx短链α-神经毒素） ：SHRT与ScNtx的环III相互作用，阻断毒素与肌肉型nAChR的结合，从而防止肌肉麻痹和死亡。体外实验表明，SHRT能够以1:1的摩尔比完全中和ScNtx，优于之前报道的ScNtx纳米抗体。动物实验进一步证实了SHRT的有效性，它能够保护小鼠免受致死剂量ScNtx的攻击，并在毒素注射后15分钟内提供完全保护。
LNG （针对α-cobratoxin长链α-神经毒素） ：LNG与α-cobratoxin的环II相互作用，阻断毒素与肌肉型nAChR和神经元α7-nAChR的结合，从而防止肌肉麻痹和神经毒性。体外实验表明，LNG能够以1:1的摩尔比完全中和α-cobratoxin，优于之前报道的α-cobratoxin纳米抗体。动物实验进一步证实了LNG的有效性，它能够保护小鼠免受致死剂量α-cobratoxin的攻击，并在毒素注射后15分钟内提供完全保护。
为了中和眼镜蛇毒液中的细胞毒素，研究人员设计了另一种蛋白质结合蛋白CYTX。CYTX 与眼镜蛇毒液中细胞毒素的环II和环III相互作用，阻断毒素与细胞膜的相互作用，从而防止细胞死亡和组织损伤。体外实验表明，CYTX能够有效中和多种眼镜蛇毒液中的细胞毒素，并显著降低细胞毒性。动物实验也证实了CYTX的有效性，它能够有效保护小鼠免受眼镜蛇毒液引起的皮肤坏死。
总之，这些研究结果表明，深度学习方法可以有效地用于设计具有高亲和力和高稳定性的 3FTx结合蛋白。这些蛋白质结合蛋白具有成为新一代抗蛇毒药物的潜力，它们可以有效中和3FTx家族的多种毒素，并且具有成本低、安全性高、易于生产等优点。该研究还为开发针对其他疾病的治疗药物提供了新的思路。深度学习方法可以用于设计针对各种靶标的蛋白质结合蛋白，从而为开发新型药物提供新的途径。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08393-x
制版人：十一
参考文献
1. Gutiérrez, J. M. et al. Snakebite envenoming.Nat. Rev. Dis. Primer3, 17063 (2017).
2. Deka, A., Gogoi, A., Das, D., Purkayastha, J. & Doley, R. Proteomics of Naja kaouthia venom from North East India and assessment of Indian polyvalent antivenom by third generation antivenomics.J. Proteomics207, 103463 (2019).
3. Laustsen, A. H. et al. Snake venomics of monocled cobra (Naja kaouthia) and investigation of human IgG response against venom toxins.Toxicon99, 23–35 (2015).
4. Tan, K. Y., Tan, C. H., Fung, S. Y. & Tan, N. H. Venomics, lethality and neutralization of Naja kaouthia (monocled cobra) venoms from three different geographical regions of Southeast Asia.J. Proteomics120, 105–125 (2015).
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