肺癌靶向治疗后缓慢/寡进展别急着停药，生存期可再延长近10个月

作者：雨过天晴

近年来，靶向治疗改善了EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗现状。在疗效方面，EGFR-TKI远优于既往传统的化疗方案，多项临床研究奠定了EGFR-TKI做为此类患者一线标准治疗的地位。伴随着临床应用的愈发广泛，EGFR-TKI耐药现象不可避免，进而导致患者出现不同程度的疾病进展。耐药后的治疗方案就成为了患者亟需解决的首要难题。

目前，抗血管药物已成为NSCLC治疗中的重要选择，在驱动基因阳性患者中的应用价值愈发凸显。近日，由广东省人民医院吴一龙教授担任通讯作者、陈华军教授与涂海燕教授为第一作者的CTONG-1803/ALTER-L001研究成果发表于《Journal of Hematology & Oncology》。该研究旨在探索安罗替尼与EGFR-TKI联合治疗在EGFR-TKI治疗后出现缓慢进展、寡进展或潜在进展的晚期NSCLC患者中的疗效与安全性[1]，开创性地聚焦于EGFR突变NSCLC患者的特定耐药模式，并进行了前瞻性临床试验。

图片来源：Journal of Hematology & Oncology

什么是缓慢进展和寡进展

无论是第一代、第二代或第三代EGFR-TKI，EGFR突变NSCLC患者在一线接受治疗后都会出现多种耐药进展模式，如缓慢进展、寡进展、广泛进展等。那么，如何准确界定各种疾病进展类型？

《三代EGFR-TKI耐药后管理共识》[2]指出，EGFR-TKI耐药后的寡进展是指在EGFR-TKI治疗期间，3个或更少的转移性病灶发生进展，且进展病灶适合局部治疗。在寡进展的情况下，全身治疗仍可控制大多数病灶。因此，局部治疗可用于进一步控制寡进展病灶，潜在地提高临床获益。有证据表明，在具有驱动基因突变的NSCLC患者中，寡进展的发生率约为15%-47%。寡进展的常见部位包括中枢神经系统、肺、淋巴结和骨骼，而肾上腺和肝脏较少受累。相比之下，广泛进展则是指跨多个系统的进展，通常不能通过手术或放疗等局部治疗有效控制。

据广东省人民医院肿瘤医院肺内三科主任、论文第一作者涂海燕教授介绍，缓慢进展则更多的是基于影像学提出的概念，患者会发现原发肿瘤仍在缓慢增大，已经达到进展的影像学标准但又没有临床症状。具体可定义为靶向药治疗实现疾病控制≥6个月，与前一次评估相比，肿瘤对机体的危害略增加（累积肿瘤负荷评分≤2分），症状评分≤1分。

EGFR突变NSCLC患者在一线接受EGFR-TKI治疗出现进展后，需根据疾病进展模式及不同的耐药机制来制定治疗方案。其中，缓慢进展患者仍可能从原EGFR-TKIs持续治疗中获益，但单用原EGFR-TKI获益有限，探索新的治疗策略一直是医生和患者都关注的焦点。

耐药推迟近10个月疾病进展后继续用药仍获益

安罗替尼是一种多靶点小分子抗血管药物。既往有研究显示，在未经治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者中，安罗替尼联合克唑替尼显示出良好的疗效耐受性；安罗替尼联合吉非替尼也显著延长了患者无进展生存期（PFS）。此外，还有一些有限的回顾性研究表明，EGFR-TKI与安罗替尼的联合是EGFR-TKI耐药患者的一种可行治疗选择。但很少有前瞻性试验专注于评估安罗替尼与原EGFR-TKI联合方案在特定进展模式（缓慢进展、寡进展）的NSCLC患者中的疗效和安全性。

在此背景下，开放标签、单臂、多中心的II期CTONG-1803/ALTER-L001研究应运而生。研究共入组120例患者，年龄区间为18-75岁，经组织学或细胞学确诊EGFR突变阳性NSCLC，且在接受EGFR-TKI治疗后出现缓慢进展、寡进展或潜在进展的患者。给药方案为安罗替尼（12mg/d）口服2周停1周，以3周为一个周期，EGFR-TKI继续原方案使用。

研究结果显示，患者的中位无进展生存期（mPFS）为9.1个月，远超原假设的6个月；6个月和12个月的PFS率分别为68.5%和38.8%。亚组分析数据显示，接受第一代/第二代和第三代EGFR-TKIs一线治疗患者的mPFS分别为9.2个月和10.3个月。此外，患者总体客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为6.7%和87.5%。在120例患者中，76例（63.3%）患者的靶病灶大小较基线有所缩小。

亚组分析进一步证实了联合治疗的广泛获益性，所有患者（包括吸烟者或存在脑转移的患者）均能从联合治疗中获益。ASPIRATION和LUX-Lung 5等研究都曾指出在进展后继续使用EGFR-TKI的潜在益处，而此次CTONG-1803/ALTER-L001研究结果则进一步确定了上述观点。

发现EGFR突变耐药新机制为特定患者带来新选择

值得一提的是，研究团队基于血浆NGS分析还揭示了EGFR-TKI治疗后缓慢进展、寡进展或潜在进展的潜在耐药机制，以及EGFR-TKI与安罗替尼联用后的潜在耐药机制，为临床上针对不同耐药机制的患者制定个性化治疗方案提供了重要依据。

在耐药机制方面，与以往报道的EGFR-TKI获得性耐药机制相比，该研究中观察到的耐药机制相对简单，且缺乏可靶向的改变，这为未来的治疗策略提供了新的思考方向。此外，研究还发现了一个有趣的现象：有54.5%的患者在治疗的第三个周期实现了EGFR敏感突变的清除，且这些患者的中位PFS显著更长。这一发现提示了，早期清除EGFR突变可能是预测EGFR-TKI联合安罗替尼疗效的一个重要指标，为患者的个性化治疗提供了新思路。

综上所述，已有越来越多的研究充分证实，抗血管药物在EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗中已显示出了疗效潜力和良好的安全性。在一线、一线EGFR-TKI治疗后缓慢进展、二线、三线及以后治疗中，抗血管药物联合多种治疗方案均取得良好效果。未来，随着循证医学证据的积累，相信抗血管药物在NSCLC患者治疗中将发挥出越来越重要的作用，为患者带来长生存的希望。

参考文献

[1]Chen, HJ, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment (CTONG-1803/ALTER-L001). J Hematol Oncol 18, 3 (2025).

[2]Zhou Q, Zhao H, Lu S, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance. Lancet Reg Health West Pac. 2024 Dec 11;53:101260. doi: 10.1016/j.lanwpc.2024.101260.

文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。