集资 2.4 亿，医生母亲连发 50 篇 SCI 拯救绝症儿子

文章来源：丁香园

作者：PDs.

为人父母，照顾生病的孩子是人之常情。

但如果孩子患的是绝症，除了尽心尽力地陪护、带着孩子寻医问药，陪伴孩子走完最后人生最后一段旅程，拥有专业知识的医生父母还能不能做更多的事情？

有一位医生母亲，为了拯救患有绝症的孩子，决定逆天改命。

2 岁的孩子，52 岁的身体

「他就像一个天使，来到我身边」。

莱斯利 · 戈登，在结束了长达 8 年的医学院学习生涯的那一年，她和同为医生的丈夫迎来了自己的第一个孩子：山姆。

在山姆出生 9 个月的时候，莱斯利发现，山姆明显比别的孩子矮小，牙齿的萌出时间也比别的小孩晚。而且在 9 个月的年纪，山姆居然已经出现了「中年脱发」的危机。

即使身为医生，莱斯利和她的丈夫在这个奇怪的现象面前，也显得非常束手无策。

在 2 岁的时候，几经辗转的山姆被确诊为「早衰症」。

儿童早衰症（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome）是一种极其罕见的疾病，大约每 400～800 万新生儿中才有一个早衰症患儿出生。

患有这个病的孩子会在容貌上会迅速变老，他们的身体机能也会变得像「小老头、小老太婆」一样：关节活动不灵敏，骨头很脆很容易断、皮肤变得很薄……

图源：早衰症研究基金会官网

一般来说，只有老年人才会容易得心脑血管的疾病。而要命的是，但是大多数患有早衰症的孩子会在 13 岁之前，因为心脑血管的问题离开人世。

在那个时候，早衰症是一个连病因都不清楚的疾病，更别说治疗了。

山姆才刚刚开始的人生，在确诊的那一刻，却拨动了生命倒数的时钟。

25000 个基因里大海捞针

「当你没有可以选择的路的时候怎么办？你只能横冲直撞，接着往前走」。作为母亲，也作为医生，莱斯利并不想就此放弃。

她辞去了儿科住院医师的工作，打算全心全力做早衰症的研究工作。

莱斯利最为头疼的问题就是——钱。

只有一腔热血而没有资金，盲目进行研究必然是徒劳无功。

莱斯利在她的家人和朋友的帮助下，一起建立了「早衰症研究基金会」来筹集研究资金。

在基金会成立的头两年，莱斯利并没有募集到多少资金。在 2001 年，基金会决定举办一次拍卖会来扩大基金会的影响力。这次活动出人意料地获得了很多的关注。从这时候开始，基金会的才开始有大额捐款。

图源：早衰症研究基金会

她还面临着另一个棘手的问题，她不能单枪匹马地战斗。所幸，她有一个庞大的医学校友网。她马上联系了学医时的教授，一个个地劝说他们加入自己的研究团队。

「我知道我最终可能没办法救回我孩子的命，但是如果连试都不去试，我自己都没办法原谅自己」。莱斯利在劝说教授们加入她的研究时，声泪俱下的样子让许多同行心生感动。

这份源于母亲和医学工作者双重身份的责任感，感染了很多人，团队也日益壮大起来。由于基金会在成立早期确实囊中羞涩，这时候加入莱斯利的研究人员，很多都是自愿帮忙，并没有拿任何一分钱。

莱斯利和研究团队认为，在当时，这个疾病在全球范围内只报道了不到 70 例，患儿家族中也没有其他家属患病。这个疾病很有可能跟基因突变有关系，而细胞水平的病理研究仍是一片空白。

因此，团队的研究重心放到了寻找致病基因上来。

一般情况下，研究罕见疾病的一个重要方式是对患者的家族进行调查，画出患者家族的遗传谱系来直接展现这个疾病的遗传方式。可是，这条路在早衰症的研究上却被堵死了——早衰症的患者根本活不到能生儿育女的年纪。

应对这个难题，莱斯利和团队集思广益，决定用「分离基因（isolating the gene）」的方法，应对缺少基因谱系的问题。

理论上，分离基因的方法需要团队先建立一个大的基因库，在从中逐个基因进行筛选，找到那个目标基因。

莱斯利在实验室 图源：YouTube

这时候，莱斯利遇到了她的第一个贵人：「人类基因组计划」的负责人科林斯。

巧合的是，由于科林斯之前曾经遇见过早衰症的患儿，他对早衰症研究本身就有很大的兴趣。科林斯不仅为科研工作伸出了援手，更是在团队争取美国国立卫生研究院（National Institue of Health, NIH）的支持上提供了很大的帮助。NIH 对疾病的重视，使得基金会得到了一大笔研究资金。

也许是莱斯利的这种精神感动了上苍，原本认为难以完成的人类基因组计划，在千禧之际快速发展——这直接解决了团队建立基因库的问题，为莱斯利他们的研究节省了不少时间。

可是要在人类基因组里 25000 多个基因片段里找到那个有问题的基因，无疑是大海捞针。

在她的第二个贵人，老年研究所（National Institute on Aging, NIA）负责人华纳的支持下，NIA 和早衰症研究基金会共同举办了一次研讨会，比较早衰症患儿和正常的老年人在疾病层面的相关性。通过人类基因组计划所建立的基因文库，研究人员尝试从疾病侵犯的各个组织器官中出发，来「围堵」这个致病基因。

这个会议原本预计的时间，只有短短几个小时——因为资料实在是少的可怜。

但是，莱斯利提出一个想法——她要求这些医学大咖们从各自专科的角度，尽可能地详述早衰症的症状表现和目前的研究进展。这样一来，其他参加会议的人员就可以逐一地对各个受到疾病累及的器官组织作出筛选，最终敲定研究的「主战场」。

莱斯利和她另外 45 名医生同事，如同战士一样，来到了 NIA 的会议室，踏上了他们的征程。小小的会议室，根本禁锢不了 46 个医学界灵魂的激烈碰撞！

这一场研讨会，对于早衰症的研究注定意义非凡。除了确定以骨和心血管系统的研究作为突破口之外，研讨会还确立了由三位大牛带领不同的团队兵分三路的研究策略，并且定下了研究团队内部资源共享的规矩。

阅片 左一为莱斯利 图源：YouTube

很快，当年给山姆下诊断的医生先声夺人，将他们的研究范围缩小到单个染色体的范围——他的门诊正好有一个病得极其严重的患儿病例，而这个患儿的 1 号染色体比其他的早衰患儿的 1 号染色体都短了许多。

基于他们在那次研讨会上定下的规矩，他立即共享了所有的资料，包括他收集、观察到的这一组细胞。原本兵分三路的研究队伍结束「长征」，集中进行最后的突破。

6 个月后，莱斯利的团队合力将研究范围再一次缩小到只有 40 个基因片段。

又 6 个月后，他们对外宣布，团队成功地找到了导致早衰症的致病基因—— 1 号染色体上的 LMNA 基因发生了突变，造成了原本正常的 Lamin A 蛋白变成了异常的 progerin 蛋白，从而导致了早衰症的发生。

正常人和早衰患儿细胞核的差异 图源：TED

在这一结果发布之前，全世界每一年只有 2 篇左右关于早衰症的文章发表。

而在 2003 年莱斯利的团队发现致病基因之后，这个数字上升到了每年 21 篇，而到了 2012 年，这个数字更是变成了每年 64 篇。

莱斯利以一己之力，推动了世界范围内，对早衰症的研究发展。

砸 200 万美金，8 年新药在望

然而，发现致病基因远远不是这一场战役的终点。

对于莱斯利而言，更重要的事情是，要找到能给山姆治病的药。

正常情况下，Lamin A 蛋白会在细胞质中被「法尼基转移酶」作用，使得蛋白上增加一个法尼基团，从而能够进入细胞核内。进入细胞核内的 Lamin A 蛋白又在另外一种酶的作用下，将法尼基团去除，之后就能正常发挥作用。

莱斯利的团队发现，突变的 progerin 蛋白在法尼基转移酶作用后能正常进入细胞核，但由于蛋白结构发现了改变，progerin 无法被细胞核内的酶识别而去除法尼基团，因此不能正常发挥作用。

早衰症治疗的药理 图源：TED

Lonafarnib 是一种「法尼基转移酶抑制剂」（FTI），既往用于儿童肿瘤的治疗。莱斯利的团队研究发现，它可以抑制细胞内的法尼基转移酶，这样一来 progerin 蛋白就不会被加上法尼基团，而能相对正常地发挥作用。

基于这个原理，莱斯利选择了 FTI 作为首个对抗早衰症的实验药物。

在 2004 年，他们证实了这款药物的体外的细胞实验中有效。

随后建立的早衰症小鼠模型，进一步验证了 FTI 在小鼠身上也能取得疗效。

接下来，莱斯利需要面对更大的难题——临床试验往往需要成百上千的志愿者来进行试验，而全世界与他们取得了联系的患儿只有不到 30 个。更何况，这些患儿随时都有可能因为早衰症离开人世。因此，研究人员会更难判断药物的疗效。

2006 年 6 月，在团队内其他专家的建议下，莱斯利的团队决定采用「公开标签」的方式进行临床试验，让所有的患儿都接受 FTI 的治疗，通过规律的复诊确定疗效。

为了推动这个试验，莱斯利和早衰症研究基金会花了 200 万美元，邀请了来自 16 个国家，讲着 14 种不同语言的 28 名患儿，每 4 个月来一次全美儿科排名第一的波士顿儿童医院进行统一的体检和治疗。

2007 年 5 月，包括山姆在内的孩子开始了可能改变他们命运的临床试验。

临床试验中莱斯利和山姆 图源：YouTube

2012 年，莱斯利和她的团队公布临床试验的结果：FTI 确实能够有效减少早衰症患儿发生心脏病和中风的可能性。

「拯救孩子的信念给了莱斯利很大的能量，让她在这么短的时间内取得了这么大的成就」，和她共事的一位教授这么评价她：「她实在是太拼了」。

回顾这一路走来的风雨征程，莱斯利却说：「在科学的角度，这是一个比闪电还快的过程。」

「但是对于为人父母的我们而言，这份漫长的等待，似乎已经过完了一生」。

救命药过审，新的治疗还在路上

山姆的人生在母亲莱斯利的力挽狂澜下，终于开始往好的方向进发。

「我希望大家不是因为我的病，而是因为我幸福的人生而认识我的」。山姆拍摄了 HBO 的纪录片，在镜头面前，他总是那么地乐观、积极。

山姆还登上了 TED，分享了他的「快乐哲学」，一跃成为了「网红」。热爱打鼓的他，也找到了适合他个子大小的鼓，参与了他最爱的《蝙蝠侠》歌曲表演。

打鼓的山姆 图源：YouTube

身兼母亲、医生、科学家的莱斯利，除了尽心尽力地陪伴孩子，还依旧拼了命地工作。

「实验室的人都知道莱斯利要去接孩子放学，所以每天下午 3 点半她就会提前下班。晚上 9 点半等山姆睡了，她又默默回到实验室工作。日复一日，年年如此」。研究团队里的教授这么回忆道。

莱斯利夜晚在实验室工作 图源：YouTube

取得初步成果后莱斯利并没有停下脚步。为了扩大试验，莱斯利团队与中方和印度的团队合作，开始在中国和印度开展早衰症患儿的临床试验。最终，这场覆盖了 6 个大洲 30 个国家的临床试验告一段落，再一次宣告 FTI 可以延长早衰儿的生命。

但早衰症发病率实在太小了，制药公司并没有将它推向市场的打算。

为山九仞岂能功亏一篑，通过基金会，莱斯利和制药公司竭力斡旋。

精诚所至金石为开，制药公司最终同意与基金会合作。2020 年 3 月，FDA 通过了早衰儿药物 FTI 的审批。历时 2 年，一款从未出现过的特效药开始出现在医生的药单里。

「对于早衰症的患儿来说，今天是里程碑式的一天」。得益于基金会与制药公司的合作关系，早衰症患儿从今以后能够免费从基金会获得 FTI。尽管这种药并不能完全治愈早衰症，但是这无疑延长了患儿的生命长度，改善了他们的生活质量，同时还减轻了患儿家庭的经济负担。

有许多患病的孩子从 2007 年的那一场临床试验开始，就跟山姆成为了好朋友。他们知道莱斯利不仅仅是他们的医生，为他们辛勤奉献的研究人员，更是一位伟大的母亲。

一位失去了孩子的母亲

Lancet 发文悼念山姆 图源：Lancet

莱斯利做到了她能做到的极限，但树欲静而风不止，山姆没有等到妈妈为他耗尽心血准备的礼物。17 岁时山姆因为并发症，永远离开了这个世界。

山姆在 HBO 的纪录片中说：「我知道我的妈妈会为了我一直从事早衰症的研究，直到有一天早衰症能够被彻底治愈」。也许正是有这么一个无所不能的母亲，山姆才能够如此乐观地看待自己的疾病和周遭的一切。

在新冠疫情期间，早衰症研究基金会更改了他们的口号：「世界改变了，而我们的目标如一」。基因治疗、RNA 疗法…… 尽管山姆永远离开了她，莱斯利仍在尝试并推进更多的新试验。

山姆在黎明前遗憾离去，但他本身就是所有早衰儿患者的黎明，曙光已经照耀在每一个早衰症患儿身上。

有一位已经 20 岁的患者，不仅获得了大学学位，还完成了自己的心愿，从芝加哥沿着 66 号公路驾车到了洛杉矶。另一位今年 12 岁的患者，和山姆一样成了「网红」，不同的是，她每天都会和自己 1400 万 Facebook 粉丝分享自己的才艺和搞笑段子……

每一个早衰症患儿都有他们的名字，都应该有属于他们的精彩故事。对待他们，莱斯利就像对待山姆一样，视如己出。

「我知道，我们还需要做更多的事情才能完成的山姆的心愿，把早衰症彻底治愈」。莱斯利说：「我的孩子山姆，他一直没有离开过。」

致谢：本文经 滨州医学院附属医院儿童保健科 王鑫 主治医师 专业审核

参考资料：

1. https://www.brownalumnimagazine.com/articles/2014-01-07/a-mothers-mission

2. TED：The difference that makes a difference: Dr. Leslie Gordon at TEDxCharlottesville 2013

3. https://www.progeriaresearch.org/

4. 王泽华, 李洪宇, 刘光慧等. 人类早衰症的发病机制及干预方法. 生物化学与生物物理进展. 2018, 45(9): 926~934.

5. Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th edition. New York: Garland Science; 2002. Isolating, Cloning, and Sequencing DNA.

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