Mol Cell | 激活染色体着丝粒有望改善老年健康

撰文 | 格格

衰老是生物体不可避免的复杂过程，其发生与基因、表观遗传和生理等多方面的变化密切相关。衰老细胞的一个显著特征是全异染色质的丢失，这通常伴随着经典组蛋白水平的降低。这些核和染色质的变化被认为是触发细胞衰老的重要因素。研究表明，衰老过程中染色质的状态会发生快速重塑，包括组蛋白修饰和DNA甲基化模式的改变【1】。纤毛器作为染色体上的特定区域，与着丝粒的附着密切相关，并在细胞周期中经历显著的变化。然而，目前对衰老过程中染色体重塑的了解仍然有限，特别是染色体着丝粒的变化机制尚需深入探讨。

染色体着丝粒是人类染色体上独特的染色质结构，包含串联排列的171个碱基对的富含AT的α卫星DNA【2】。大多数染色体 （除人类Y染色体外） 在其高级重复序列中包含一个称为着丝粒蛋白B （CENP-B） 框的特定序列，这对于招募CENP-B蛋白到着丝粒至关重要【3】。着丝粒的身份主要由表观遗传决定，并以特定的组蛋白H3变体CENP-A为标记。CENP-A核小体创造了一种独特的染色质结构，对于组装功能性的着丝粒复合物至关重要。CENP-A和16个其他蛋白质形成构成性着丝粒相关网络 （CCAN） ，CENP-C在促进与Mis12复合物相互作用中起着中心作用【4】。CENP-A和CENP-C的消耗或水平降低会导致细胞分裂缺陷和染色体分离异常。着丝粒转录和转录物被认为是维持着丝粒表观遗传记忆的必要元素。一项早期工作表明，DNA损伤诱导的衰老成纤维细胞中CENP-A水平可能降低，这可能受到p53途径的调节【5】。然而，这项研究对衰老过程中着丝粒功能及其变化的理解有限，仍需进一步深入探索。

近日，来自美国国立癌症研究所的Yamini Dalal研究团队在Molecullar Cell杂志发表题为Centromere inactivation during aging can be rescued in human cells的研究论文，该研究揭示了衰老过程中染色体着丝粒失活的表观遗传机制，并为恢复着丝粒活性提供了潜在策略。

该研究首先分析了来自GTEx数据库的RNA测序数据，涵盖了不同年龄组的肾脏、肺、肝脏、结肠、心脏和皮肤等组织样本。结果显示，在大多数组织中，随着年龄增长，皮肤成纤维细胞中的中心体蛋白CENP-C和CENP-A的水平显著下降。此外，H3K9me3的水平随着年龄的增长而下降，且在老年细胞核中重新分布到边缘区域，这表明老年细胞中全局异染色质结构可能发生重组。在中期染色体中，44岁和65岁的皮肤成纤维细胞中CENP-C水平低于29岁的细胞，表明中心体蛋白水平的下降可能表明随着细胞老化，中心体的功能减弱。

此外，研究发现p53蛋白水平在衰老细胞中显著升高，提示p53可能与CENP-A表达存在负相关关系。

在衰老细胞中，p53沉默导致CENP-A蛋白水平上调，但没有修复有丝分裂缺陷。p53沉默导致CENP-A和CENP-C蛋白水平升高，p21水平降低，表明p53沉默抑制了p21介导的细胞衰老。然而，p53沉默的衰老细胞仍然表现出有丝分裂缺陷，说明CENP-A水平的升高不足以修复有丝分裂缺陷。此外，p53沉默的衰老细胞中微核形成数量增加，表明基因组不稳定性仍然存在。研究人员发现，衰老细胞中，中心体区域H3K9me3水平升高，而H3K4me2水平降低，表明中心体区域异染色质化，并抑制了中心体转录。LSD1抑制剂2-PCPA可以恢复H3K4me2水平，并上调hSATα RNA表达，表明LSD1可能调节衰老细胞中的中心体转录。

研究人员发现KDM1A/LSD1抑制可以挽救衰老成纤维细胞中的有丝分裂缺陷，并促进细胞生长。LSD1抑制可以减少p53沉默的衰老细胞中的有丝分裂缺陷，并减少微核形成数量。此外，LSD1抑制可以显著提高AgedDox细胞的EdU标记，表明细胞增殖能力增强。进一步研究人员发现CENP-B通过招募KDM1A来调节衰老成纤维细胞中的中心体转录。CENP-B 敲低导致hSATα RNA表达上调，并增加H3K4me2在中心体DNA上的富集，表明CENP-B通过招募KDM1A来抑制衰老细胞中的中心体转录。研究人员还发现CENP-B与LSD1在衰老细胞中的共定位程度高于年轻细胞，这表明CENP-B和LSD1在衰老细胞中相互作用更强。

最后，研究人员在组织中进行了验证。研究发现，中心体转录和CENP-A在衰老组织中下调。在人类肾脏和肺组织中，随着个体年龄的增长，中心体转录水平下调，CENP-A水平也下调。在肾脏组织中，CENP-B表达随着年龄的增长而增加，这与衰老成纤维细胞中的观察结果一致。

图1 激活染色体着丝粒有望改善老年健康

总之，该研究发现，衰老细胞中着丝粒转录被表观遗传抑制，这与CENP-A和CENP-C表达下调有关。通过抑制p53和KDM1A/LSD1，可以恢复着丝粒功能和转录，从而促进衰老细胞的增殖。这些发现揭示了衰老过程中着丝粒失活的独特机制，并为恢复着丝粒活性提供了潜在的治疗靶点，有望提高衰老细胞的健康水平。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.12.018

制版人：十一

参考文献

1. Mangelinck, A., and Mann, C. (2021). DNA methylation and histone variants in aging and cancer.Int. Rev. Cell Mol. Biol.364, 1–110.

2. Manuelidis, L. (1978). Chromosomal localization of complex and simple repeated human DNAs.Chromosoma66, 23–32.

3. Muro, Y., Masumoto, H., Yoda, K., Nozaki, N., Ohashi, M., and Okazaki, T. (1992). Centromere protein B assembles human centromeric alpha-satellite DNA at the 17-bp sequence, CENP-B box.J. Cell Biol.116, 585–596.

4. Hori, T., Amano, M., Suzuki, A., Backer, C.B., Welburn, J.P., Dong, Y., McEwen, B.F., Shang, W.H., Suzuki, E., Okawa, K., et al. (2008). CCAN makes multiple contacts with centromeric DNA to provide distinct pathways to the outer kinetochore.Cell135, 1039–1052.

5. Maehara, K., Takahashi, K., and Saitoh, S. (2010). CENP-A reduction induces a p53-dependent cellular senescence response to protect cells from executing defective mitoses.Mol. Cell. Biol.30, 2090–2104.

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