NPJ Regen Med丨新型基因疗法逆转大型动物模型的心力衰竭

近日，NPJRegenerative Medicine杂志发表了题为Cardiac Bridging Integrator 1 Gene Therapy Rescues Chronic Non-ischemic Heart Failure in Minipigs的文章，开发了一种新型基因疗法可以逆转心力衰竭的影响，并在大型动物模型中恢复心脏功能。这种疗法能够增加心脏的泵血量，并显著提高生存率。

目前，心力衰竭并不可逆。在没有心脏移植的情况下，大多数医疗旨在减轻心脏压力并减缓这一常致命疾病的进展。然而，如果这种基因疗法在未来的临床试验中显示出类似效果，它可能有助于治愈心力衰竭（如今，每四人中就有一人可能患上此疾病）。

研究人员专注于恢复一种关键的心脏蛋白——心脏桥接整合蛋白1（cardiac bridging integrator 1，cBIN1）。他们发现，心力衰竭患者的cBIN1水平较低，而cBIN1水平越低，罹患严重疾病的风险就越大。 为了尝试提高心力衰竭患者的cBIN1水平，科学家们转而使用一种基因疗法中常用的无害病毒，向心脏细胞植入额外的cBIN1基因拷贝。他们将病毒注射到患有心力衰竭的猪的血液中。病毒通过血液进入心脏，将cBIN1基因植入心脏细胞。在这种心力衰竭模型中，心力衰竭通常会在几个月内导致死亡。然而，所有接受基因疗法的四头猪在研究的6个月观察期内均存活下来。重要的是，这种治疗不仅阻止了心力衰竭的恶化。一些关键的心脏功能指标实际上得到了改善，这表明受损的心脏正在自我修复。
接受治疗后，心脏的泵血效率（衡量心力衰竭严重程度的主要指标）随着时间的推移而提高——尽管尚未达到完全健康的水平，但接近健康心脏的状态。心脏的扩张和变薄程度也有所降低，外观上更接近于未衰竭的心脏。

尽管在试验期间，基因转移的动物依然承受导致心力衰竭的相同心血管压力，但治疗使每次心跳泵出的血量恢复到了完全正常的水平。

研究人员认为，cBIN1拯救心脏功能的能力取决于它作为支架的能力，它能与对心肌功能很重要的许多其他蛋白质相互作用。 实际上，基因疗法似乎在微观层面上改善了心脏功能，使心脏细胞和蛋白质组织得更加有序。研究人员希望，cBIN1作为心脏细胞结构主调节因子的作用能够使cBIN1基因疗法取得成功，并引入一种以心肌本身为靶点的心力衰竭治疗新模式。目前，该团队正与行业合作伙伴TikkunLev Therapeutics一起调整基因疗法，以适用于人类，并计划在2025年秋季申请FDA的人体临床试验批准。尽管研究人员对迄今为止的结果感到兴奋，但该疗法仍需通过毒性测试和其他安全性检查。此外，与许多基因疗法一样，对于对传递治疗的病毒具有自然免疫的人群，其疗效尚待验证。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41536-024-00380-0

制版人：十一

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