NAR | 李东伟/裴端卿/苏焕兴合作揭示c-JUN作为染色质抑制因子限制人多能干细胞向中胚层分化的机制

细胞命运决定在发育过程中至关重要，c-JUN作为激活蛋白1 （AP-1） 家族的转录因子，在发育过程中发挥重要作用。在小鼠中，c-JUN缺失会导致胚胎在E13.5左右死亡，并抑制成纤维细胞增殖，破坏细胞周期。此外，c-JUN还阻碍了小鼠胚胎成纤维细胞 （MEFs） 重编程为诱导多能干细胞 （iPSCs） ，表明其在细胞命运调控中的重要性。然而，小鼠和人类在进化路径和环境适应上的显著差异，导致同一基因在两者发育过程中可能发挥不同的作用。因此，解析c-JUN在人类早期胚胎发育过程调节细胞命运的具体机制亟待阐明。

2025年1月29日，广州医科大学附属第五医院李东伟教授联合西湖大学裴端卿教授、澳门大学苏焕兴教授，在Nucleic Acids Research刊发表了题为c-JUN A Chromatin Repressor that Limits Mesoderm Differentiation in Human Pluripotent Stem Cells的研究论文。该研究揭示了c-JUN作为一种染色质调节因子，在早期人类胚胎发育过程中对中胚层细胞命运决定的抑制作用。

研究表明，c-JUN可作用于染色质重塑，限制细胞在退出多能性时向中胚层命运的特化过程。尽管c-JUN在早期胚胎发生过程中广泛表达于多种细胞类型中，但它对维持多能性和早期外胚层细胞命运决定并非必需。相反，它作为一种抑制因子可限制中胚层发育。而敲除c-JUN后，内胚层和中胚层标志基因被激活。从染色质可及性分析表明，c-JUN与MBD3具有相互作用，并将MBD3-NuRD复合物招募到中胚层分化关键靶基因上 （如HAND1、EOMES和GATA4） ，抑制其染色质打开，从而抑制关键中胚层相关基因的转录激活。敲除c-JUN或敲低MBD3则会解除这一抑制效果，促进中胚层分化。因此，c-JUN和MBD3-NuRD复合物之间存在一种动态且依赖于环境的关系，进而调控中胚层细胞命运决定。值得注意的是，过表达c-JUN会将细胞分化重定向为成纤维细胞样谱系。

WNT信号通路是中胚层内细胞命运决定以及心脏发育是不可或缺的。在本研究中观察到CHIR处理24小时后c-JUN蛋白和mRNA水平迅速降解，并上调β-CATENIN表达。值得注意的是，删除c-JUN则会持续稳定β-CATENIN表达水平，从而增强WNT信号并加速中胚层形成。相反，c-JUN表达升高会抑制β-CATENIN，并将细胞命运导向成纤维细胞样状态。因此，在hPSC向中胚层转变过程中，c-JUN也作为WNT信号的拮抗剂发挥着负调控作用。总之，该研究结果突出了c-JUN在人类早期胚胎发育中对中胚层细胞命运决定的抑制作用。

广州医科大学附属第五医院李东伟教授，西湖大学裴端卿教授，澳门大学苏焕兴教授为论文共同通讯作者。澳门大学博士生张冉，广州医科大学附属第五医院李桂焕博士，广州医科大学硕士研究生张琪为论文共同第一作者。武汉大学李国红教授，南方科技大学Andrew P. Hutchins教授和中科院广州生物医药与健康研究院陈捷凯教授在本项目研究中也给与了重要帮助和指导。

https://academic.oup.com/nar/article/53/3/gkaf001/7979043?searchresult=1

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