上海交大最新ACS Nano：微塑料，会影响后代精子健康！

　　塑料对健康的威胁

　　塑料在我们的日常生活中用途广泛。进入自然环境的塑料会降解为微塑料（MP，<5μm）或纳米塑料（NP，<100 nm）。这些颗粒物在整个生态系统中无处不在，而人类每年摄入约5万个塑料颗粒，相当于每人每周摄入5毫克塑料。塑料包括聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）和聚苯乙烯（PS），其中PS是使用最广泛的塑料，因此聚苯乙烯纳米塑料（PS-NP）是研究生物学后果和影响的合适模型颗粒。

　　研究已经证实，纳米塑料可以通过母体传递给后代。例如，母体接触纳米塑料会损害脐带血流，通过胎盘功能异常导致不良妊娠。此外，母体使用PS-NP治疗会导致小鼠后代的睾丸氧化损伤。同样，在怀孕和哺乳期间接触PS-NP会导致肝脂肪变性，并最终导致后代出现抗焦虑样行为缺陷。因此，母体接触PS- NP后，会导致后代的睾丸、肝脏和大脑毒性，但其潜在机制尚不清楚。特别是，未分化精原细胞（Undiff-SPG）在维持持续的精子发生中起着至关重要的作用。然而，母体接触纳米塑料对后代Undiff-SPG的毒性作用和分子机制仍然难以捉摸。

　　最新机制研究

　　有鉴于此，上海交通大学李新红教授等人利用多组学结合细胞形态学的方法来探索母体暴露于聚苯乙烯纳米塑料（PS-NP）对小鼠后代Undiff-SPG的生殖毒性和机制。结果表明，通过母体暴露，PS-NP降低了后代雄性小鼠的睾酮水平，降低了精子浓度和质量。此外，PS-NPs可以进入后代Undiff-SPG，增加ROS水平，降低Undiff-SPG的存活率。根据转录组学和蛋白质组学分析，PS-NP通过增加Tnfsf18/Nlrp6的表达引起后代雄性小鼠Undiff-SPG炎症。从机制上讲，研究发现炎症诱导Undiff-SPG中转录因子Prdm14的过表达，从而抑制了Ccdc33和Tcirg1的表达。此外，PS-NP通过抑制Osbp2/Zcwpw1/Dhps的表达来干扰后代精子发生，通过降低Igbp1/Gabarapl2的表达来降低Undiff-SPG的自噬通量。总之，母体接触PS-NP会导致后代Undiff-SPG炎症，导致Prdm14过表达，从而破坏精子发生和正常自噬。相关工作以“Maternal Exposure to Polystyrene Nanoplastics Disrupts Spermatogenesis in Mouse Offspring by Inducing Prdm14 Overexpression in Undifferentiated Spermatogonia”为题发表在ACS Nano。

　　【文章要点】

　　精子发生由三个连续的阶段组成：未分化精原细胞（Undiff-SPG）增殖和分化、精母细胞减数分裂和精子发生。精子发生的维持也依赖于Undiff-SPG的能力，它具有自我更新和分化的能力，可以产生成熟的精子。除此之外，Prdm14是一种具有PR结构域的调节因子，在干细胞和原始生殖细胞（PGCs）中都有独特的表达，在哺乳动物生殖系的鉴定中起着至关重要的作用。Prdm14已被证明在表观遗传重编程和干细胞干度维持中起着重要作用，Prdm14的缺失会导致小鼠生殖细胞缺乏和随后不孕。此外，Prdm14参与鞭毛精子的运动，并调节与精母细胞发育相关的基因的表达。然而，Prdm14在Undiff-SPG中的作用以及调节精子发生的机制仍然难以捉摸。

　　作者用25、50和100 nm的PS-NP给成年雄性小鼠灌胃，发现25 nm的PS-NPs对睾丸的毒性最大。具体而言，与50和100 nm相比，25 nm PS-NP在降低精子密度和活力、破坏生精小管结构和诱导雄性小鼠睾丸细胞凋亡方面具有更严重的影响。此外，25 nm PS-NP更显著地降低了睾丸中与精子发生和紧密连接相关的蛋白质的表达水平。更重要的是，荧光成像也显示，在母体接触后， PS-NPs能够穿透后代雄性小鼠的睾丸组织和Undiff-SPG。因此，在母体接触后，PS-NP会导致后代器官中的大量积聚，特别是在睾丸和Undiff-SPG中，突显了与此类接触相关的潜在风险（图1）。

　　图1母体接触后后代雄性小鼠的PS-NP积累

　　图2母体接触PS-NP会破坏后代的精子发生过程

　　机制研究显示，PS-NP可以进入Undiff-SPG，增加ROS水平，降低Undiff-SPG的存活率（图2）。此外，PS-NP通过增加Tnfsf18/Nlrp6的表达引起后代雄性小鼠Undiff-SPG炎症。随后，作者发现炎症诱导了Undiff-SPG中Prdm14的过表达，从而抑制了Ccdc33和Tcirg1的表达。此外，PS-NP通过抑制蛋白质（包括Osbp2、Zcwpw1和Dhps）的表达来干扰后代的精子发生。同时，PS-NP通过降低Igbp1/Gabarapl2的表达来降低Undiff-SPG的自噬通量（图3）。总之，母体接触PS-NP会诱导后代Undiff-SPG炎症，导致Prdm14过表达，这可能会破坏精子发生和正常的自噬。这项研究为与PS-NP相关的跨代生殖毒性提供了新的见解，加深了我们对PS-NP相关安全问题及其对人类健康潜在影响的理解。

　　图3Prdm14过表达

　　结论与展望

　　本研究主要关注母体暴露后雄性后代Undiff-SPG中PS-NP的毒性和分子途径。研究人员测量了睾酮水平、抗氧化能力和精子质量，以评估PS-NP对睾丸发育的影响。通过整合转录组学和蛋白质组学分析，该研究探索了PS-NP如何破坏Undiff-SPG的精子发生。这些发现揭示了母体接触PS-NP对Undiff-SPG的有害生理影响的新见解，有助于全面评估其对人类的风险。