专访复旦大学胡善联：仿制药质量若能达标，原研仿制之争可休矣

来源丨21新健康（Healthnews21）原创作品

作者/闫硕

编辑/季媛媛

随着第十批国家组织药品集中带量采购结果的公布，关于集采导致原研药退出公立医院甚至退出中国市场的讨论此起彼伏，伴随而来的还包括对几分钱一片的仿制药效果的不信任。

尤其是1月中旬以来，上海政协委员“麻药不睡、血压不降、泻药不泻”的表达“一石激起千层浪”，引起社会各界的广泛关注，国家医保局联合多部门前往上海当面听取相关意见。此事热度未减之际，一则关于多个仿制药一致性评价数据雷同的消息跳出，仿制药质量问题被推上风口浪尖。国家药监局回应：系编辑错误导致，并更新了相关数据。

一致性评价有没有造假的空间？仿制药的质量到底如何？究竟应该如何对待一线医生的反馈意见？如何最大程度保障患者的选择权、保障产业的可持续发展……社会各界迫切想要获得这些问题的答案。

对此，21世纪经济报道记者专访了复旦大学公共卫生学院卫生经济学教授胡善联。他表示，过去有些观点认为临床医生是受资本的驱动，因其个人利益为原研药发声。“但现在不同了，事情变得越来越复杂了，行政部门需要检查为什么会有编辑错误的情况，而不是简单地改了数据就可以的。”

胡善联教授认为，“有些药企想要打‘组合拳’，不靠这款药物挣钱，肯定是不可以的，这是违背商业规律的，也是不诚信、不道德的。另外，从垄断法的角度看也是不被允许的。”

构建良好的反馈渠道

21世纪：近段时间以来，上海政协委员“麻药不睡、血压不降、泻药不泻”的表达可以说是“一石激起千层浪”，引起社会各界的广泛关注，国家医保局于1月21日联合多部门前往上海调查。对这一药品质量问题展开的行动，为什么是国家医保局率先表态，并带队前往调查？

胡善联：这属于带量采购的问题。其本质是通过一致性评价的药品质量问题。之所以通过医保局反应，是因为国家带量采购是由医保局启动和组织的。所以，这次调查牵扯到了各个部门。比如由于是医疗机构问题，所以卫健委参与进来了，而药品的生产组织管理是由工信部负责，同时药品的质量又是由国家药监局负责。在此基础上形成了一个联合调查组，来听取意见。反映了政府各部门对政协委员提出的意见十分重视。

21世纪：上述对药品质量的质疑来自患者和临床医生的感受，那么在您看来，这种切身感受得来的结论是否可以证明仿制药质量存在问题？仿制药效果到底怎么样？

胡善联：围绕集采引发了很多问题，比如到底是“一致性评价”还是“一次性评价”，老百姓对此持质疑态度。药监部门就需要进行回答。原研药这一提法是我国特有的，所谓原研药其实就是过了专利期的药品，各国都是允许去仿制的，如果企业送检的材料是最好的，一致性评价很容易就通过了。目前我国药企都通过了GMP（良好生产规范）认证，保证每一批药品质量都一致。

但也很难说是否有个别企业没有很好坚持这个制度，送检的药品和后续生产的药品的质量是否一致（包括要求的药学等效性和生物等效性）也很难说。临床医生是通过个案经验证据提出问题，就可能会使得临床医生误认为整体带量采购药品质量有问题。

这次的政协委员是医务人员的代表，相当于“吹哨人”，把这个问题提出来了。临床面对的是患者个体，不像药物流行病学或者药物经济学针对研究的是一个人群。所以医生提到的这些是源于其经验，只有个别案例，我们不能要求个别医生提供临床研究的循证依据。那是需要由药监部门、医保部门以及卫生部门在对大量带量采购药物进行真实世界研究之后才可以提供的证据。

21世纪：业内有观点认为，这次是因为上海、北京等地政协委员对仿制药质量问题进行了发声，才引起如此大的关注。另外上海专家也表示缺乏反馈药品质量的渠道。未来，我们应该如何面对业内的声音，需不需要建立一线医生的反馈渠道，可以怎么推进？

胡善联：我们在药物安全性检查方面有ADR（药物不良反应）制度，报告方包含两方面，一是药企，如果药企主动发现药物有不良反应需要上报；二是临床医生，如果他们发现比较大的事故也需要向上汇报。

对于药品疗效不佳的问题，它可能是个别案例，我们应该考虑，未来可以像其他制度一样，建立一个良好的反馈渠道，让医生可以向上及时汇报。这种申报制度内容可以具体到药企名称、生产批号、临床效果表现等方面，当临床医生和患者对哪个药物反映疗效不佳的意见比较多的时候，就会引起相关部门的重视。

一致性评价是否有造假空间？

21世纪：2015年药品审评审批制度改革时，明确要求仿制药需要与原研药质量疗效一致。在您看来，目前仿制药一致性评价工作落实得怎么样？存在哪些问题？

胡善联：首先我们要明确，仿制药在做一致性检验时是需要原研药来做对照的。国家药监局会公布不同种类药品对照的参照原研药品，而且每年都在更新不同的品种种类。

做一致性检验理论上有三个阶段，即药学等效性（PE）、生物等效性（BE）、临床治疗等效性（TE）。药学等效性方面，强调化学成分的一致性。将仿制药和原研药放在一定的缓冲溶液中，并测定不同时间其释放的浓度，如果仿制药的溶出度曲线和原研药基本一致或比较接近，就说明通过了一致性检验。这只是化学成分上的一致性评价，而且是体外的实验。

生物等效性方面，则是通过少量志愿者的人体实验求得药物血浓度的变化情况，即观察药物进入人体以后的药代动力学，在血浆中的最高浓度（Cmax）和浓度曲线下的面积（AUC T/R）的变化，对比仿制药和原研药是否一致或在80%~125%可信限范围内。需要说明的是，这中间有80%和125%的差别，所以尽管国内多家药企同一个产品通过了一致性检验，但并不等于所有药品都是同质的。

从理论上来说，只有达到三个阶段的要求才能认为仿制药和原研药具有相同疗效，但实际上第三阶段治疗等效性很难完成。原研药本身大部分都已过了专利期，仿制药再去做大规模的人体实验，成本太高。所以一般而言，都是先批准仿制药上市，再在临床治疗实践中，根据真实世界的情况观察仿制药物的效果。

21世纪：近日，“一致性评价”数据被曝造假再次将仿制药质量问题推上风口浪尖，后来国家药监局紧急回应称系编辑错误导致上述问题。但这也引起了业内对这一话题的讨论，在您看来，一致性评价有没有造假的空间？

胡善联：作为科学工作者也会产生一些疑问，为什么这些数据也会一致？药企会不会和CRO公司合谋进行腐败？如果是编辑错误，那么是人员编辑错误还是原始数据有问题？

国家医保局提到过，带量采购可以降低药品价格，同时也可以消除腐败，但现在又带来一个新问题，情况也越来越复杂了，需要进一步全面核实，并探讨造成数据统计错误的原因。

一致性评价是否有造假的空间？一致性评价的结果是由企业上报的，是企业委托高校、药监部门或者第三方机构做的。前几年，国家药监局在进行飞行检查时，查出很多临床试验有问题。此前，也有很多企业在将临床数据报上去之后又主动撤回了。

低价，如何保障药品质量？

21世纪：第十批集采以来，极致低价带来了公众对仿制药质量的质疑，药品价格甚至不如一瓶水，在这种情况下，药品的质量能否得到保障？

胡善联：具体情况具体分析。过去发改委曾组织专家到企业调查他们的生产成本。但现在企业对自己药品的生产成本是最了解的。在招标采购中曾有一个规定，假定最低价是可靠的，那么在此基础上1.8倍以内都是有可能中标的，如果超过就出局了。有很多外资企业可能只是作为表态来参加，并不会把价格降到1.8倍以内。但之前每批至少还有几家外企的药品会中标。而第十批没有一家中标，所以引起了争议。

现在有注射液的价格低得出奇，甚至连一瓶水的价格都不如，我们并不是说一瓶水就是标准，但药品价格这么低，老百姓和医生肯定会对药品质量存疑。

现在我也看到一种观点，药企不靠这款药挣钱，而是打集采“组合拳”。这是肯定不可以的，是违背商业规律的。这属于“交叉补贴”，企业不应该用产品B的盈利来交叉补贴低于成本的产品A。这是以低价倾销的形式垄断市场，寡头垄断之后到一定时间是可能涨价的，从垄断法的角度看也是不行的。

21世纪：药品作为特殊商品的存在，我们最关注的就是质量，其次才是价格。我们究竟应该怎么样才能保障仿制药的质量？仿制原研之争何时可休？

胡善联：仿制药替代原研药在国内外是总趋势，所以大力推广仿制药是毫无疑问的。

不过，现在仿制药存在无序竞争的现象，有些批准的文号甚至有三十多个，这是不正常的，会造成同类产品细分市场的混乱。我们现在的带量采购，不是按仿制的先后，而是按照价格高低，也是有问题的。从研发费用来看，越往后越少。同样是仿制药，首仿和后续仿制药品的价格是可以不一样的，政府要承认企业有这个权利。在韩国，第一个仿制药定价是原研药的80%，第二个只能到50%，第三个以后大概可能就只有30%。

生产仿制药时，还涉及“know how”的问题，就是生产工艺上的一些秘诀，包括辅料的运用，生产温度等，这只在专利上有详细描述。如果没有专利转让，药企可以仿制，但效果不一定100%相同。因技术等方面的问题，所以不同仿制药之间的效果也是不一致的。如果我们可以对国内的仿制药做个一致性的比较研究，就可以分出哪一类是最优的，从而减少仿制药之间的“内卷”。同时确保这些有生产条件的，质量可靠的药企做大做强，把小的、有地方主义保护的仿制药企消除掉，推动医药产业整合兼并。

只要仿制药质量可以和原研药一致时，就不存在仿制原研之争的问题了。

患者选择权、产业可持续发展仍需探索

21世纪：与仿制药质量一同被讨论的，还包括患者的选择权，国家医保局多次强调并未“一刀切”不许医疗机构采购原研药，集采协议量一般在医疗机构报量的60%～80%。但还是在多重原因之下原研药难以进院。在这种情况下，我们应该如何最大程度保障患者的选择权？

胡善联：现在一些医院不进原研药，首先是因为有行政命令，以推进集采的落地；另外就是受DRG/DIP制度的限制。从医院的角度看，为保障患者的选择权，既要进仿制药又要进原研药。过去有“一品两规”的要求，即一个产品两种规格，就可以选一个仿制药、一个原研药。

患者在获得选择权的同时，也带来了新问题，即支付标准有所提高。因为原研药价格高，医保是保基本。而增加支付标准会带来很多社会问题，比如有些老百姓认为这是不平等的，没钱就只能用带量采购的药，这就更复杂了。在这种情况下，怎么既要保证社会稳定，又能增加个人支付费用，目前来看，丙类药品报销目录是一个方向。

21世纪：从企业的角度看，集采政策中出现了极致低价，对企业的长远发展是否有影响？我也注意到有企业表示集采政策下企业已经没有动力做一致性评价了。那么，我们应该如何保障整个产业的可持续发展？

胡善联：药品的一致性评价不是一次性评价，所以需要企业定期地开展相关检验，证明药品的有效性。在这种情况下，就需要把这些成本以及研发成本包含在定价里。如果这些有明确规定的话，企业就不会通过拼命报低价的形式，以不正当的手段对其他企业产生挤出效应，也就不会产生企业没有动力做持续的一致性评价的情况。

图片/21图库

排版/许秋莲

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