【Nature子刊】济宁医学院研究团队：有价值的肿瘤预后标志物和远端转移的潜在靶点

【导读】血管完整性受损促进癌细胞外渗和转移。然而，结直肠癌（CRC）中导致血管完整性破坏的机制仍不清楚。

1月21日，济宁医学院研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“PCDH17 induces colorectal cancer metastasis by destroying the vascular endothelial barrier”，本研究中，PCDH17 在伴有远处转移的结肠癌血管内皮细胞中的表达水平更高，且 PCDH17+内皮细胞（ECs）的比例与临床病理特征分析中的 M 期相关，并与不良生存预后相关。在 PCDH17 -/-小鼠中，MC-38 的肝肺转移扩散显著减少。PCDH17 与 E3 泛素连接酶 MARCH5 的相互作用阻止了 VEGFR2 的泛素化和降解，导致VE-钙黏蛋白分离，增加了结直肠癌的血管通透性和转移。这些结果凸显了 PCDH17 在维持血管完整性方面的重要性，这对转移性癌症中的内皮屏障功能具有重要意义。PCDH17 有可能成为预测肿瘤转移的标志物以及结直肠癌的可行治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07355-z

结直肠癌（CRC）是全球第三常见的癌症类型，结直肠癌肝转移（CRCLM）是导致死亡的主要原因。约 20% 的结直肠癌患者会出现远处转移，最常见的是肝和肺。肠静脉血通过门静脉直接流向肝脏，这是结直肠癌细胞传播最常见的血行途径。肿瘤细胞侵入血管周围的细胞外基质，破坏内皮屏障并进入血液发生转移。内皮屏障的完整性是限制肿瘤细胞通过循环系统侵袭的主要因素。因此，探索维持血管屏障完整性的分子机制，有助于改进预防肿瘤细胞远处转移的治疗干预措施。

已发现肠道血管屏障受损会促进结直肠癌向肝脏转移。血浆膜囊泡相关蛋白 - 1（PV - 1）是一种血管内皮细胞特异性跨膜蛋白，可用于评估肠道血管屏障的损伤以及血管通透性的增加。研究表明，HeLa 细胞来源的外泌体可诱导内皮细胞内质网应激，导致紧密连接相关蛋白表达减少，血管完整性受损，从而促进肿瘤转移。此外，肿瘤细胞分泌的血管内皮生长因子会触发血管内皮细胞中 Nrdp1 的降解，导致激酶 Fam20C 分泌增加，破坏血管基底膜的完整性，最终促进癌细胞转移。这些发现表明，肿瘤内皮细胞中的某些蛋白质对于维持内皮细胞屏障的完整性至关重要。确定肿瘤内皮细胞中调节屏障完整性的特定蛋白质，并阐明其调节机制，有可能揭示出对抗肿瘤转移的新靶点。

PCDH17 在结直肠癌血管内皮细胞中高表达

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研究人员对 5 名结直肠癌（CRC）患者的肿瘤组织及其对应的匹配的邻近组织进行了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）。经过质量控制过滤和降维处理后，研究人员根据特定的标记基因鉴定了 11 种不同的细胞群，其中包括一种内皮细胞群。在结肠组织中，内皮细胞群中有 478 个基因的表达水平高于其他细胞群。在内皮细胞群中，正常组织和 CRC 样本之间有 120 个基因上调，124 个基因下调。通过将这两个基因集进行重叠，确定了 7 个候选基因，即 PCDH17、FAM167B、COL4A1、FSCN1、C1orf54、COL4A2 和 TCIM。其中，PCDH17 和 FAM167B 在肿瘤内皮细胞中的表达水平高于其他基因。

PCDH17 在结直肠癌血管内皮细胞中高表达

研究人员进一步从结直肠癌组织及其对应的癌旁正常组织中分离出 CD31+ 细胞，以验证 PCDH17 和 FAM167B 基因的表达情况。RT-qPCR分析表明，与 FAM167B 相比，从结肠癌组织中分离出的血管内皮细胞中 PCDH17 的表达显著上调。此外，单细胞 RNA 测序数据分析进一步揭示，PCDH17 在肿瘤内皮细胞中的表达水平高于 FAM167B。TISCH 生成的数据表明，PCDH17 几乎仅在内皮细胞中表达，这与研究结果一致。

在结直肠癌（CRC）组织微阵列中进行的免疫荧光分析表明，PCDH17 和 CD31 在血管内皮细胞中存在共定位。值得注意的是，结肠癌血管内皮细胞中 PCDH17 的表达水平显著高于相邻正常结肠组织。对来自癌症基因组图谱（TCGA）的数据进行分析发现，PCDH17 的表达与血管内皮细胞标志基因 CD31、CD34 和血管性血友病因子呈正相关。这些发现表明，PCDH17 在肿瘤内皮细胞中特异性高表达，可能成为结肠癌肿瘤内皮细胞的一种新型生物标志物。

内皮细胞 PCDH17 促进结直肠癌转移

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尽管先前的研究表明 PCDH17 在结直肠癌（CRC）中通常会发生甲基化，并且具有抑制肿瘤的作用，但 PCDH17 在肿瘤血管内皮细胞中的确切作用和机制尚未阐明。研究人员通过免疫荧光染色，利用结肠癌组织芯片评估了肿瘤血管内皮细胞中 PCDH17 表达与临床病理特征、生存预后的相关性。对来自 TCGA 的数据进一步分析表明，结直肠癌组织中 PCDH17 mRNA 的表达也与 N 分期（P < 0.001）和临床分期呈正相关，这提示内皮细胞中 PCDH17 的表达可能与结直肠癌的不良预后和远处转移有关。为了进一步证实内皮细胞中 PCDH17 的表达参与调节结直肠癌的转移，研究人员接下来分析了来自发生异时性远处转移（n = 32）或未发生转移（n = 35）患者的结直肠癌组织芯片。免疫荧光染色结果显示，在发生转移的结直肠癌组织血管内皮细胞中，PCDH17 和 CD31 的表达共定位现象比未发生转移的组织更明显。而且，在发生远处转移的患者原发肿瘤的内皮细胞中，PCDH17 阳性内皮细胞的比例显著高于未发生远处转移的患者。这些结果表明，肿瘤内皮细胞中 PCDH17 的高表达参与了肿瘤转移。

为了评估内皮细胞（ECs）上表达的 PCDH17 对转移过程的影响，研究人员使用 MC38 细胞在野生型和 PCDH17 基因敲除（KO）小鼠中建立了肝转移模型。在注射肿瘤细胞 14 天后，通过体内生物发光成像监测肝脏中的转移情况。与野生型组相比，PCDH17 KO 小鼠肝脏中的生物发光强度显著降低。处死小鼠后，取出肝脏和肺脏并拍照，发现野生型小鼠的肝脏和肺脏中广泛存在肿瘤病灶。相反，PCDH17 KO 小鼠的肝脏和肺脏中肿瘤病灶较少。这些发现表明，在结直肠癌中，内皮细胞中 PCDH17 的表达与肿瘤远处转移可能存在关联。

【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07355-z

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