J Clin Invest丨解码儿童NMDAR脑炎的持久性神经发育缺陷

撰文 | 周静

N-甲基-D-天冬氨酸受体 （NMDAR） 是一种关键的离子通道型谷氨酸受体，在中枢神经系统发育和成年后神经功能调节中发挥着不可或缺的作用。它不仅是实现突触可塑性和长时程增强 （LTP） 的核心调节者，还参与了学习和记忆等高级脑功能。NMDAR的功能依赖于多个亚基的正确组合及组装，其中GluN1亚基是所有NMDAR不可或缺的组成部分。

抗NMDAR抗体脑炎 （Anti-NMDAR encephalitis, NMDAR-AE） 是一种自身免疫性疾病，其特征在于患者体内产生针对NMDAR亚基的自身抗体，尤其是GluN1。这些抗体通过与NMDAR结合，诱导受体内吞，显著降低其表面表达【1, 2】。该疾病主要影响儿童和年轻成人，其中儿童约占所有患者的40%【3】。患者通常表现出广泛的神经精神症状，包括记忆丧失、精神错乱、运动障碍、癫痫发作和行为异常【3-6】。

目前，免疫治疗是NMDAR-AE的主要治疗方法，包括高剂量糖皮质激素 （如甲泼尼龙） 和静脉注射免疫球蛋白 （IVIG） ，有时也会结合血浆置换以清除循环中的抗体【7】。尽管免疫疗法在缓解急性炎症方面取得了一定效果，但许多患者，特别是儿童在治疗后，仍然表现出长期的感觉-运动和认知功能缺陷【8-11】。

这些持久性神经功能障碍是此疾病治疗面临的重大挑战。显而易见，对此疾病的临床前研究和临床研究必将深化对NMDAR在脑功能建立中关键作用的理解，为开发更有效的治疗策略提供重要依据。

现有的NMDAR-AE动物模型主要集中于成人急性期行为表型的研究【12-15】。这些模型通常通过直接注射患者来源的抗体, 或通过免疫成年小鼠使其产生针对NMDAR的自身抗体，从而模拟NMDAR功能的抑制【16-18】。尽管这些模型成功揭示了NMDAR表面密度下降及其可逆性，但未能再现长期的感觉运动和认知功能缺陷，因此对这些临床表现的分子细胞生物学机制无从谈起。以NMDAR-AE为例，现有自身免疫性神经疾病的动物模型尚不足以揭示自身抗体对神经网络连接和脑功能的长期影响。 我们猜测，上述已有动物模型的局限性或源自于没有匹配病人病理生理学的关键神经发育窗口。 我们提出假说，自身抗体通过干扰神经发育过程中关键神经环路的形成和功能，从而导致NMDAR-AE的持续性神经症状。

胼胝体是连接左右半球初级感觉皮层 （S1） 的核心结构，在整合双侧感觉信息和协调运动功能中发挥关键作用【19】。儿童NMDAR-AE患者常表现出明显的感觉-运动协调障碍，因此我们推测胼胝体的结构异常可能是这些行为缺陷的基础。

近日，J Clin Invest杂志发表了题为：Disrupted callosal connectivity underlies long-lasting sensory-motor deficits in an NMDA receptor antibody encephalitis mouse model的文章。

建立了一种全新的NMDAR-AE小鼠模型（见图示），成功再现了儿童患者的长期感觉-运动整合障碍【20】我们在关键发育窗口（小鼠出生后三天至十二天，P3-P12）向小鼠脑内注射患者来源的GluN1特异性单克隆抗体（mAbs）。这一时间窗口对应于人类胎儿期至新生儿期的关键神经发育阶段。

研究的核心发现：

1. 长期感觉-运动缺陷的再现
该模型成功再现了儿童患者的长期感觉-运动整合障碍，为研究儿童特有的神经发育病理提供了重要基础。

2. 揭示了多层次的病理学机制

• 结构性破坏：抗体暴露导致初级躯体感觉皮层 （S1） 胼胝体连接永久性改变，包括轴突分支复杂性增加和终末区域扩展, 显著改变了神经元之间的连接模式，是导致功能异常的细胞学基础。

• 电生理变化：胼胝体结构的改变引发S1皮层出现过度神经元响应，表现为异常的网络超活跃性。这种超活跃性可能干扰局部神经回路的同步性和信号调控, 从而破坏感觉-运动整合所需的精确时间控制。

• 功能与网络连接：进一步的全脑电图 （EEG） 研究显示，S1网络的异常兴奋性与半球间功能连接的显著下降相关。在复杂感觉-运动任务 （如爬竖杆测试） 中，大脑两侧S1的功能连接显著减弱，表现为显著的行为缺陷。这一发现揭示了从结构异常到网络功能失调的完整链条。

3. 更广泛的意义
这一创新模型不仅为深入探索抗体对儿童神经发育长期影响提供了全新的研究思路，还为研究其他发育性疾病 （如自闭症和精神分裂症） 开辟了新的方向。通过揭示神经结构变化与功能紊乱之间的联系，该模型奠定了开发早期干预和靶向治疗策略的坚实基础，同时为更全面理解发育性神经疾病的机制提供了重要平台。

本研究整合了神经科学不同层次的多领域专业知识，包括发育生物学、 行为神经科学、电生理学和神经网络分析。通过团队合作，我们不仅首次建立了发育期NMDAR-AE小鼠模型，还深入揭示了该模型从细胞结构到行为学的多层次机制。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/173493

制版人：十一

参考文献

1. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011; 10(1): 63-74.

2. Dalmau J, Tuzun E, Wu HY, et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Annals of neurology 2007; 61(1): 25-36.

3. Florance NR, Davis RL, Lam C, et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents. Ann Neurol 2009; 66(1): 11-8.

4. Baizabal-Carvallo JF, Stocco A, Muscal E, Jankovic J. The spectrum of movement disorders in children with anti-NMDA receptor encephalitis. Mov Disord 2013; 28(4): 543-7.

5. Goldberg EM, Titulaer M, de Blank PM, Sievert A, Ryan N. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor-mediated encephalitis in infants and toddlers: case report and review of the literature. Pediatr Neurol 2014; 50(2): 181-4.

6. Hacohen Y, Dlamini N, Hedderly T, et al. N-methyl-D-aspartate receptor antibody-associated movement disorder without encephalopathy. Dev Med Child Neurol 2014; 56(2): 190-3.

7. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013; 12(2): 157-65.

8. Lancaster E. The Diagnosis and Treatment of Autoimmune Encephalitis. J Clin Neurol 2016; 12(1): 1-13.

9. Dalmau J, Graus F. Antibody-Mediated Encephalitis. N Engl J Med 2018; 378(9): 840-51.

10. Brenner J, Ruhe CJ, Kulderij I, et al. Long-Term Cognitive, Functional, and Patient-Reported Outcomes in Patients With Anti-NMDAR Encephalitis. Neurology 2024; 103(12): e210109.

11. Bartels F, Krohn S, Nikolaus M, et al. Clinical and Magnetic Resonance Imaging Outcome Predictors in Pediatric Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis. Ann Neurol 2020; 88(1): 148-59.

12. Planaguma J, Leypoldt F, Mannara F, et al. Human N-methyl D-aspartate receptor antibodies alter memory and behaviour in mice. Brain 2015; 138(Pt 1): 94-109.

13. Wurdemann T, Kersten M, Tokay T, et al. Stereotactic injection of cerebrospinal fluid from anti-NMDA receptor encephalitis into rat dentate gyrus impairs NMDA receptor function. Brain research 2016; 1633: 10-8.

14. Jones BE, Tovar KR, Goehring A, et al. Autoimmune receptor encephalitis in mice induced by active immunization with conformationally stabilized holoreceptors. Sci Transl Med 2019; 11(500).

15. Ding Y, Zhou Z, Chen J, et al. Anti-NMDAR encephalitis induced in mice by active immunization with a peptide from the amino-terminal domain of the GluN1 subunit. J Neuroinflammation 2021; 18(1): 53.

16. Kayser MS, Dalmau J. Anti-NMDA Receptor Encephalitis in Psychiatry. Curr Psychiatry Rev 2011; 7(3): 189-93.

17. Hughes EG, Peng X, Gleichman AJ, et al. Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis. J Neurosci 2010; 30(17): 5866-75.

18. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008; 7(12): 1091-8.

19. Zhou J, Wen Y, She L, et al. Axon position within the corpus callosum determines contralateral cortical projection. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 110(29): E2714-23.

20. Zhou J, Greenfield AL, Loudermilk RP, et al. Disrupted callosal connectivity underlies long-lasting sensory-motor deficits in an NMDAreceptor antibody encephalitis mouse model. J Clin Invest 2024.

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